Les mécanismes d’action qui expliquent l’efficacité de la clozapine en tant que pharmacothérapie pour le traitement des non-répondeurs neuroleptiques et des sujets schizophrènes intolérants aux neuroleptiques restent insaisissables. Nous examinons les données récentes concernant les actions de la clozapine chez les animaux de laboratoire et discutons des sites d’action probables de la clozapine et des récepteurs par lesquels la clozapine agit. Nous suggérons que les actions au niveau des récepteurs de la dopamine D2 dans le noyau caudé et le putamen sous-tendent les effets secondaires extrapyramidaux des neuroleptiques conventionnels. En revanche, nous proposons que la clozapine agisse dans le cortex préfrontal, ciblant spécifiquement un récepteur DA encore non identifié de la famille D2, pour exercer des actions thérapeutiques chez les non-répondeurs neuroleptiques. Nous suggérons que la capacité de la clozapine à augmenter les niveaux de dopamine extracellulaire dans le cortex préfrontal peut représenter un mécanisme clé contribuant aux effets thérapeutiques de ce médicament, et suggérons certaines approches alternatives qui pourraient entraîner des effets similaires à ceux de la clozapine.