La clozapine est un agent antipsychotique atypique qui présente plusieurs avantages par rapport aux antipsychotiques conventionnels, notamment son efficacité supérieure. Cependant, le risque élevé d’agranulocytose (0,8% des patients) associé au traitement par la clozapine a entraîné des indications restreintes pour son utilisation.Le mécanisme de l’agranulocytose induite par la clozapine n’est pas clair. Les cellules cibles affectées sont les précurseurs myéloïdes, bien que les neutrophiles matures puissent également être ciblés simultanément. Il n’existe aucune preuve convaincante de toxicité directe du composé parent ou de ses métabolites stables (déméthyl-clozapine et N-oxyde de clozapine). La clozapine est également métabolisée par les microsomes hépatiques, les neutrophiles du sang périphérique et leurs précurseurs de la moelle osseuse en un intermédiaire chimiquement réactif qui a été supposé être un ion nitrénium. Il a été démontré que ce métabolite toxique se lie de manière covalente aux protéines neutrophiles, ce qui suggère qu’il pourrait être impliqué dans la pathogenèse de la toxicité. Cependant, on ne sait pas comment la toxicité est médiée. L’ion nitrénium peut se lier aux protéines cellulaires essentielles et perturber la fonction des neutrophiles ou, alternativement, il peut agir comme un haptène et déclencher une réaction immunitaire entraînant une destruction par médiation immunitaire du neutrophile. Des preuves indirectes existent pour étayer les deux mécanismes, bien que des preuves directes claires manquent encore. Le rôle des cytokines et de l’apoptose dans la pathogenèse de l’agranulocytose n’est pas clair.La raison pour laquelle seulement environ 1% des personnes traitées par la clozapine sont affectées par l’agranulocytose n’a pas été élucidée. Des preuves existent pour impliquer à la fois les principaux antigènes du complexe d’histocompatibilité et les variantes de protéines de choc thermique dans la détermination de la susceptibilité individuelle, bien qu’un plus grand nombre de patients d’origines ethniques différentes doivent être étudiés.Le but ultime de la recherche sur l’agranulocytose induite par la clozapine devrait être de prédire de manière prospective quels individus vont développer une agranulocytose et / ou de développer des analogues qui conservent leur efficacité mais ne sont pas toxiques. La première est compliquée par le fait que la prédisposition peut être multifactorielle, et donc la prédiction peut nécessiter plusieurs tests qui peuvent être de validité statistique mais pas absolue. Ce dernier dépend de l’identification du mécanisme de toxicité et des caractéristiques chimiques de la clozapine responsables de la toxicité. Cette connaissance peut permettre la conception rationnelle de nouveaux analogues qui ne provoquent pas d’agranulocytose.