Lymphome Hodgkinien classique
La lCH est caractérisée par la présence de cellules RS et de leurs variantes morphologiques dans un fond réactif composé de cellules inflammatoires mixtes (sauf dans la variante riche en lymphocytes). Les cellules RS classiques (diagnostiques) sont de grandes cellules binucléées ou multinucléées à chromatine pâle, à membrane nucléaire distincte, à un seul éosinophile proéminent, à un nucléole ressemblant à une inclusion dans chaque lobe nucléaire et à un cytoplasme amphophile abondant (Fig. 75.2A). Les variants mononucléaires avec des caractéristiques cytonucléaires par ailleurs similaires sont appelés cellules de Hodgkin (voir Fig. 75.2B). Les cellules momifiées sont des cellules RS dégénérées et des cellules Hodgkiniennes à noyaux pyknotiques et à cytoplasme condensé (voir Fig. 75.2C). Ces variantes sont généralement observées dans diverses proportions dans les quatre sous-types de lCH. De plus, les cellules lacunaires sont caractéristiques de la sclérose nodulaire cHL, mais généralement pas d’autres sous-types, qui ont un cytoplasme pâle abondant qui se rétracte fréquemment dans le tissu fixé au formol, créant un espace vide (lacunes) autour des cellules (voir Fig. 75.2D).
La NSCHL est caractérisée par une capsule nodale sclérosée et la présence de bandes collagènes traversant le parenchyme nodal, conférant un motif nodulaire proéminent (Fig. 75.3A). Dans les nodules, il existe un nombre variable de cellules RS et de variantes, en particulier des cellules lacunaires, avec un fond de cellules inflammatoires mixtes composées d’une proportion variable de petits lymphocytes, d’histiocytes, de plasmocytes, d’éosinophiles et de neutrophiles. Les cellules RS et les variants peuvent être dispersés individuellement ou former des agrégats/feuillets confluents.
Dans MCCHL, l’architecture des ganglions lymphatiques est généralement oblitérée de manière diffuse, bien qu’un motif interfolliculaire puisse être observé lors d’une atteinte précoce. Contrairement à la NSCHL, la capsule nodale n’est pas épaissie et il n’y a pas de bandes collagènes de fibrose (voir Fig. 75.3B). Les cellules et les variantes de RS sont généralement facilement identifiées et dispersées dans tout le tissu nodal dans un contexte inflammatoire mixte. Par rapport à la NSCHL, la MCCHL est plus souvent associée à une maladie à un stade plus élevé et à une positivité au VEB, et est plus probablement observée dans la population de patients infectés par le VIH.
Le LRCHL est un sous-type de cHL défini relativement récemment caractérisé par la présence de cellules RS dans un fond de lymphocytes presque exclusivement petits, avec une rareté ou une absence d’éosinophiles et de neutrophiles. La grande majorité des cas présentent un schéma de croissance nodulaire, bien qu’une variante diffuse rare ait également été décrite. Dans la grande majorité des cas, le ganglion lymphatique affecté est oblitéré par de multiples nodules expansiles avec des zones de manteau élargies et des centres germinaux résiduels régressés et excentrés (voir Fig. 75.3C).
La LDCHL est extrêmement rare (< 1% de la lCH) avec un aspect histologique très variable, mais dans tous les cas caractérisée par une prédominance relative des cellules RS par rapport aux lymphocytes de fond. Certains cas sont caractérisés par des cellules RS dispersées dans un fond fibrotique diffusant contenant des histiocytes, des fibroblastes et peu de lymphocytes. Dans d’autres, des feuilles de cellules RS bizarres, pléomorphes ou anaplasiques sont présentes, conférant un aspect sarcomateux (voir fig. 75.3D).
Le profil immunophénotypique des cellules RS dans tous les sous-types de lCH est similaire. Les cellules RS sont fortement positives pour le CD30 avec un motif membraneux et Golgi dans presque tous les cas (Fig. 75.4A), et CD15 avec une intensité de coloration variable dans environ 80% des cas (voir Fig. 75.4B). Conformément à leur dérivation des lymphocytes B, les cellules RS expriment PAX-5 dans presque tous les cas (95%), mais avec une intensité plus faible par rapport aux petites lymphocytes B non plasmatiques environnants (voir Fig. 75.4C). Cependant, conformément à leur programme de lymphocytes B défectueux, les cellules RS ne produisent pas d’Ig, comme en témoigne l’absence de chaîne J, et sont négatives pour la plupart des autres antigènes associés aux lymphocytes B: CD20 (exprimé dans seulement 20% à 30% des cas; souvent seulement dans un sous-ensemble de cellules RS d’intensité faible / variable), CD19 et CD79a; ainsi que des facteurs de transcription des cellules B OCT-2 et BOB.1 (chacun exprimé dans 10% des cas; la coexpression est rare). Les cellules RS sont presque toujours positives pour IRF4 / MUM1 et négatives pour CD45 et EMA, caractéristiques qui peuvent aider à distinguer la cHL de la NLPHL. L’expression d’autres marqueurs hématopoïétiques associés à la lignée, tels que les cellules T (CD4, granzyme B), les cellules dendritiques (fascine, CCL17) et les cellules myéloïdes (récepteur du facteur 1 stimulant les colonies et α1−antitrypsine) est également souvent présente. Expression EBV LMP1 et/ou EBER (voir fig. 75.4D) par cellules RS est observée dans environ 40% des cas de LCH dans l’ensemble des pays occidentaux, mais principalement dans les LCHC et les LDCHL et moins fréquemment dans les LCHN et les LCHL. Cependant, une association avec le VEB est observée dans jusqu’à 90% des cas de LCH dans les pays en développement et presque tous les cas dans la population de patients atteints du VIH.
Les lymphocytes de fond non plasmatiques, à l’exception de la LRCHL, sont composés principalement de lymphocytes T avec une prédominance marquée de cellules CD4 positives qui coexpriment CD25 et FOXP3, compatibles avec les lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs (TReg). De plus, il existe une population importante de cellules TH2. Les cellules TReg et TH2 sont attirées par les cytokines (CCL5, CCL17 et CCL22) sécrétées par les cellules RS. Chez les patients infectés par le VIH, il y a souvent une prédominance de lymphocytes T CD8 positifs. Contrairement à la NLPHL, les lymphocytes T CD57 positifs ne sont pas augmentés en nombre dans la lCH.
Des études de réaction en chaîne par polymérase réalisées sur des cellules RS obtenues par microdissection ont démontré que dans la grande majorité des cas de lCH (> 98%), les cellules RS abritent un réarrangement clonal du gène IGHH. L’IgH réarrangée montre une charge élevée d’hypermutation somatique dans la région variable sans preuve de mutation en cours, compatible avec la dérivation des cellules B du centre germinal ou du centre postgerminal. De rares cas de réarrangements de gènes des récepteurs des lymphocytes T ont également été documentés. Des altérations structurelles génétiques qui modulent le microenvironnement tumoral ont également été observées. Par exemple, l’amplification 9p24.1 conduit à une expression améliorée de PDL-1 par les cellules RS, qui inhibent les fonctions effectrices des lymphocytes T en se liant à PD-1 sur les lymphocytes T, améliorant la survie des cellules RS (Fig. 75.5).1