L’exercice comme moyen de contrôler l’inflammation systémique de bas grade

Résumé

Les maladies chroniques non transmissibles, qui comprennent les maladies cardiovasculaires, certains cancers, par exemple le cancer du côlon, le cancer du sein et le diabète de type 2, atteignent des proportions épidémiques dans le monde entier. Il est maintenant devenu clair que l’inflammation chronique de bas grade est un acteur clé de la pathogenèse de la plupart des CNCD. Étant donné que l’exercice régulier offre une protection contre toutes les causes de mortalité, principalement par une protection contre l’athérosclérose et la résistance à l’insuline, nous suggérons que l’exercice puisse exercer certains de ses effets bénéfiques sur la santé en induisant des actions anti-inflammatoires. Récemment, l’IL-6 a été introduite en tant que première myokine, définie comme une cytokine, qui est produite et libérée par la contraction des fibres musculaires squelettiques, exerçant ses effets dans d’autres organes du corps. Nous suggérons que le muscle squelettique est un organe endocrinien et que les myokines peuvent être impliquées dans la médiation des effets bénéfiques contre les CNCD associés à une inflammation de bas grade.

1. Introduction

Les maladies chroniques non transmissibles, qui comprennent les maladies cardiovasculaires (principalement les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux), certains cancers, les affections respiratoires chroniques et le diabète de type 2, touchent des personnes de toutes nationalités et classes et atteignent des proportions épidémiques dans le monde entier.

Les CNCD causent la plus grande part mondiale de décès et d’invalidité, représentant environ 60% de tous les décès dans le monde. Environ 80 % des décès dus à des maladies chroniques surviennent dans des pays à revenu faible ou intermédiaire et représentent 44 % des décès prématurés dans le monde. On estime que le nombre de décès dus à ces maladies est le double du nombre de décès résultant d’une combinaison de maladies infectieuses (y compris le VIH / sida, la tuberculose et le paludisme), d’affections maternelles et périnatales et de carences nutritionnelles.

D’un point de vue historique, l’inflammation a été considérée comme la réponse naturelle de l’hôte à un épisode infectieux aigu, tandis que l’inflammation chronique a été considérée comme un signe d’infection chronique. Il est maintenant devenu clair que l’inflammation chronique de bas grade est un acteur clé de la pathogenèse de la plupart des NCDC. Il y a eu une appréciation croissante du rôle de l’inflammation à la fois dans la pathogenèse de l’athérosclérose et en tant que facteur clé de la résistance à l’insuline. L’inflammation chronique de bas grade est caractérisée par une augmentation des niveaux systémiques de certaines cytokines et de la protéine C-réactive (CRP) et un certain nombre d’études ont confirmé une association entre l’inflammation systémique de bas grade d’une part et l’athérosclérose et le diabète de type 2 d’autre part.

L’inactivité physique a été identifiée comme un prédicteur plus fort de ces maladies chroniques que les facteurs de risque tels que l’hypertension, l’hyperlipidémie, le diabète et l’obésité pour la mortalité toutes causes confondues. De plus, une activité physique régulière semble protéger contre la mort prématurée indépendamment de l’obésité.

Une activité physique régulière offre une protection contre une grande variété de maladies chroniques associées à une inflammation de bas grade et peut être utile comme traitement. Les effets protecteurs de l’exercice régulier contre des maladies telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, le cancer du côlon et le cancer du sein ont été largement examinés.

Des résultats récents démontrent que l’activité physique induit une augmentation des niveaux systémiques d’un certain nombre de cytokines aux propriétés anti-inflammatoires et que le muscle squelettique a récemment été identifié comme un organe endocrinien, qui produit et libère des cytokines (également appelées myokines).

La découverte du muscle contractant en tant qu’organe producteur de cytokines ouvre un nouveau paradigme; le muscle squelettique est un organe endocrinien qui, par contraction, stimule la production et la libération de myokines, ce qui peut influencer le métabolisme et modifier la production de cytokines dans les tissus et les organes.

2. Inflammation systémique chronique de bas grade et ses conséquences

En réponse à une infection aiguë ou à un traumatisme, les cytokines et les inhibiteurs des cytokines augmenteront. Les cytokines initiales telles qu’elles apparaissent dans la circulation en relation avec une infection aiguë sont les suivantes: TNF-, IL-1, IL-6, antagoniste des récepteurs IL-1 (IL-1ra) et récepteurs TNF soluble solubles (sTNF-R) et IL-10. La réponse systémique connue sous le nom de réponse en phase aiguë comprend la production d’un grand nombre de protéines de phase aiguë dérivées des hépatocytes, telles que la protéine C-réactive (CRP) connue pour être un marqueur sensible de l’inflammation systémique. La réponse peut être imitée par l’injection des cytokines TNF-, IL-1 et IL-6 chez des animaux de laboratoire ou des humains. L’inflammation systémique chronique de bas grade a été caractérisée par une élévation de 2 à 3 fois des concentrations systémiques de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, d’antagonistes naturels des cytokines et de la protéine C-réactive (CRP) réactive en phase aiguë. Dans ce dernier cas, les stimuli de la production de cytokines ne sont pas connus, mais on suppose que l’origine du TNF dans l’inflammation systémique chronique de bas grade est principalement le tissu adipeux.

Le diabète de type 2, l’obésité et les maladies cardiovasculaires sont liés à un état d’inflammation systémique de bas grade. Malgré le fait que les changements dans les réactifs de phase aiguë sont beaucoup plus petits que ceux des infections aiguës, la chronicité de l’inflammation de bas grade est fortement associée à l’âge croissant, à des facteurs de mode de vie tels que le tabagisme et l’obésité, ainsi qu’à un risque accru de maladie cardiovasculaire et de diabète de type 2. Il a été démontré que les concentrations plasmatiques d’IL-6 et de TNF- prédisent le risque d’infarctus du myocarde dans plusieurs études, et la CRP est apparue comme un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire particulièrement plus fort que le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité.

3. Les rôles métaboliques directs du TNF

Des preuves croissantes suggèrent que le TNF-joue un rôle direct dans le syndrome métabolique, via l’effet direct du TNF-sur la signalisation de l’insuline. Les patients diabétiques présentent une expression élevée du TNF- dans le muscle squelettique et dans le plasma, et il est probable que le tissu adipeux, qui produit le TNF-, soit la principale source du TNF-circulant.

Ainsi, un certain nombre d’études indiquent qu’une augmentation du TNF- n’est pas secondaire aux conditions pathologiques associées à la résistance à l’insuline, mais que le TNF- joue un rôle pathogène direct dans le métabolisme du glucose. Après ajustement pour plusieurs facteurs de confusion, y compris l’IL-6, des concentrations plasmatiques élevées de TNF sont associées à une résistance à l’insuline.

Dans les cellules cultivées, le TNF-induit une résistance à l’insuline par une phosphorylation accrue de la sérine du substrat du récepteur de l’insuline-1 (IRS-1), qui convertit ensuite l’IRS-1 en un inhibiteur de l’activité de la tyrosinécinase du récepteur de l’insuline.

Le TNF- a montré un effet direct (indépendant de l’insuline) sur S6K et ERK-1/2 dans les cellules cultivées.

En outre, des preuves d’un rôle direct du TNF- dans la résistance à l’insuline chez l’homme in vivo ont été obtenues. Lorsque le TNF-a été perfusé chez des humains en bonne santé, nous avons constaté que le TNF-induit une résistance à l’insuline dans le muscle squelettique, sans effet sur la production endogène de glucose. TNF – altère directement l’absorption et le métabolisme du glucose en modifiant la transduction du signal d’insuline. La perfusion de TNF-alpha a augmenté la phosphorylation de la kinase p70 S6, de la kinase 1/2 régulée par le signal extracellulaire et de la kinase c-Jun NH (2)-terminale, en concomitance avec une augmentation de la sérine et une diminution de la phosphorylation de la tyrosine du substrat du récepteur de l’insuline-1. Ces effets de signalisation ont été associés à une altération de la phosphorylation du substrat Akt 160, l’étape la plus proximale identifiée dans la cascade canonique de signalisation de l’insuline régulant la translocation du GLUT4 et l’absorption du glucose. Ainsi, des concentrations excessives de TNF-alpha régulent négativement la signalisation de l’insuline et l’absorption du glucose dans l’organisme entier chez l’homme.

De plus, il a été récemment démontré que la perfusion de TNF-alpha augmente la lipolyse du corps entier de 40% avec une augmentation concomitante de la clairance de l’AGF, mais sans modification de l’absorption, de la libération ou de l’oxydation de l’AGF dans le muscle squelettique.

Les résultats concernant un effet du TNF sur le métabolisme du glucose et des graisses fournissent un lien moléculaire direct entre l’inflammation systémique de bas grade et le syndrome métabolique.

4. Les rôles métaboliques directs de l’IL-6

En ce qui concerne l’IL-6, son rôle dans la résistance à l’insuline est très controversé. Chez l’homme, les taux circulants d’IL-6 peuvent être associés ou non à une résistance à l’insuline.

La perfusion d’IL-6 humaine recombinante (rh) chez des humains en bonne santé au repos n’altère pas l’absorption de glucose du corps entier, des membres inférieurs ou du tissu adipeux sous-cutané ni la production endogène de glucose. Lorsque les patients diabétiques ont reçu une perfusion de rhIL-6, les concentrations plasmatiques d’insuline ont diminué à des niveaux comparables à ceux des témoins sains en âge et en IMC (indice de masse corporelle), indiquant que l’IL-6 augmentait la sensibilité à l’insuline.

Des études in vitro démontrent que l’IL-6 peut induire une résistance à l’insuline dans des adipocytes 3T3-L1 isolés et chez des souris. Cependant, la dose d’IL-6 appliquée dans ces dernières études était supraphysiologique et n’est donc probablement pas pertinente pour la physiologie humaine. Fait intéressant, les souris knockout IL-6 développent une tolérance au glucose altérée qui est inversée par l’IL-6. Ainsi, l’accumulation de données suggère que l’IL-6 améliore l’absorption du glucose dans les myocytes.

Un certain nombre d’études indiquent que l’IL-6 améliore la lipolyse, ainsi que l’oxydation des graisses. Conformément à cette idée, Wallenius et al. 2002 a démontré que des souris déficientes en IL-6 développaient une obésité à maturité et une résistance à l’insuline. De plus, lorsque les souris ont été traitées avec de l’IL-6, il y a eu une diminution significative de la masse grasse corporelle chez les ko de l’IL-6, mais pas chez les souris de type sauvage. Récemment, nous avons démontré que l’IL-6 augmentait le taux de perfusion de glucose et l’oxydation du glucose sans affecter la suppression de la production endogène de glucose lors d’une pince euglycémique hyperinsulinémique chez l’homme en bonne santé. La perfusion de rhIL-6 chez des humains en bonne santé pour obtenir des concentrations physiologiques d’IL-6 a augmenté la lipolyse en l’absence d’hypertriacylglycéridémie ou de modifications des catécholamines, du glucagon, de l’insuline ou de tout effet indésirable chez des individus en bonne santé ainsi que chez des patients atteints de diabète de type 2. Ces résultats, ainsi que des expériences de culture cellulaire démontrant que l’IL-6 seule augmente nettement à la fois la lipolyse et l’oxydation des graisses, identifient l’IL-6 comme un nouveau facteur lipolytique.

Pris ensemble, il est évident que les études in vivo chez l’homme fournissent peu ou pas de preuve que l’IL-6 est un acteur direct du syndrome métabolique.

5. Interaction TNF/IL-6

À noter, alors qu’il est connu que le TNF- et l’IL-6 induisent la lipolyse, seule l’IL-6 semble induire une oxydation des graisses. Étant donné les différents profils biologiques du TNF- et de l’IL-6, et étant donné que le TNF-peut déclencher la libération d’IL-6, une théorie soutient que c’est le TNF dérivé du tissu adipeux qui est en fait le « moteur » du syndrome métabolique et que le TNF produit localement provoque une augmentation des niveaux systémiques d’IL-6.

6. Réponses des cytokines à l’exercice

Bien qu’un accès aigu d’activité physique s’accompagne de réponses qui, à bien des égards, sont similaires à celles induites par une infection et une septicémie, il existe des différences importantes dans la réponse des cytokines à l’exercice par rapport à celle provoquée par une infection grave. La différence frappante entre l’exercice et la septicémie en ce qui concerne les réponses aux cytokines est que les cytokines pro-inflammatoires classiques, TNF- et IL-1, n’augmentent généralement pas avec l’exercice.

Typiquement, l’IL-6 est la première cytokine présente dans la circulation pendant l’exercice, et l’apparition de l’IL-6 dans la circulation est de loin la plus marquée et son apparition précède celle des autres cytokines. Le niveau d’IL-6 circulant augmente de manière exponentielle (jusqu’à 100 fois) en réponse à l’exercice, et diminue au cours de la période post-exercice.

Pris ensemble, l’exercice provoque une augmentation principalement de l’IL-6, suivie d’une augmentation de l’IL-1ra et de l’IL-10. La réponse de l’IL-6 à l’exercice a récemment été revue. Une augmentation marquée des niveaux circulants d’IL-6 après un exercice sans lésion musculaire a été une constatation remarquablement cohérente. L’ampleur de l’augmentation de l’IL-6 plasmatique est liée à la durée de l’exercice, à l’intensité et à la masse musculaire impliquée dans le travail mécanique.

7. Effets anti-inflammatoires de l’IL-6

L’interleukine-6 est le plus souvent classée comme une cytokine pro-inflammatoire, bien que les données suggèrent également que les protéines de phase aiguë régulées par l’IL-6 et l’IL-6 sont anti-inflammatoires et immunosuppressives et peuvent réguler négativement la réponse en phase aiguë.

Un certain nombre d’études ont démontré que le muscle travaillant produit de l’IL-6. Ainsi, les biopsies musculaires obtenues avant et après l’exercice chez l’homme et le rat montrent très peu d’ARNm IL-6 dans le muscle au repos, mais jusqu’à une augmentation de 100 fois dans l’exercice du muscle squelettique. De plus, il a été démontré que la protéine IL-6 est exprimée dans les fibres musculaires contractantes et que l’IL-6 est libérée du muscle squelettique pendant l’exercice. Les données suggèrent que l’IL-6 exerce des effets inhibiteurs sur la production de TNF et d’IL-1. L’IL-6 inhibe la production de TNF induite par les lipopolysaccharides (LPS) à la fois dans les monocytes humains en culture et dans la lignée monocytaire humaine U937, et les taux de TNF-sont nettement élevés chez les souris traitées anti-IL-6 et chez les souris knockout déficientes en IL-6, ce qui indique que la circulation de l’IL-6 est impliquée dans la régulation des taux de TNF. De plus, la perfusion de rhIL-6 inhibe l’augmentation induite par l’endotoxine des niveaux circulants de TNF- chez les humains en bonne santé. De plus, l’IL-6 stimule la libération des récepteurs du TNF solubles, mais pas de l’IL-1 et du TNF-, et semble être l’inducteur principal des protéines de phase aiguë dérivées des hépatocytes, dont beaucoup ont des propriétés anti-inflammatoires.

L’augmentation induite par l’exercice des taux plasmatiques d’IL-6 est suivie d’une augmentation des taux circulants de cytokines anti-inflammatoires bien connues telles que l’IL-1ra et l’IL-10.

Il a été suggéré que l’IL-6 favorise la résistance à l’insuline en raison de l’observation que l’IL-6 plasmatique est souvent élevée chez les patients atteints de maladies métaboliques.

D’un point de vue physiologique simpliste, il semble paradoxal que le muscle qui travaille libère un facteur inhibant la signalisation de l’insuline lorsque la sensibilité à l’insuline est améliorée dans la période post-exercice immédiate.

8. Effets anti-inflammatoires de l’exercice

Un certain nombre d’études suggèrent que l’exercice régulier a des effets anti-inflammatoires. Des études transversales démontrent une association entre l’inactivité physique et une inflammation systémique de bas grade chez des sujets sains, chez des personnes âgées et chez des patients présentant une claudication intermittente. De plus, la constatation dans les études longitudinales selon laquelle un entraînement régulier induit une réduction du taux de CRP suggère que l’activité physique en tant que telle peut supprimer l’inflammation systémique de bas grade.

Pour étudier si l’exercice aigu induit une véritable réponse anti-inflammatoire, un modèle d' »inflammation de bas grade » a été établi dans lequel nous avons injecté une faible dose d’endotoxine d’Escherichia coli à des volontaires sains, qui avaient été randomisés pour se reposer ou faire de l’exercice avant l’administration d’endotoxine. Chez les sujets au repos, l’endotoxine a induit une augmentation de 2 à 3 fois des taux circulants de TNF-. En revanche, lorsque les sujets ont effectué 3 heures de vélo ergométrique et ont reçu le bolus d’endotoxine à 2,5 heures, la réponse au TNF a été totalement émoussée. De plus, l’effet de l’exercice pourrait être imité par une perfusion d’IL-6, suggérant que l’IL-6 peut être impliquée dans la médiation des effets anti-inflammatoires de l’exercice.

9. Conclusion

L’exercice régulier protège contre les maladies associées à une inflammation systémique chronique de bas grade. Les facteurs induits par la contraction musculaire, appelés myokines, peuvent être impliqués dans la médiation des effets bénéfiques de l’exercice pour la santé et jouer un rôle important dans la protection contre les maladies cardiovasculaires, notamment les maladies cardiovasculaires, certains cancers et le diabète de type 2. En particulier, l’effet à long terme de l’exercice peut dans une certaine mesure être attribué à la réponse anti-inflammatoire provoquée par un accès aigu d’exercice, qui est en partie médiée par l’IL-6 dérivé du muscle. Il est possible qu’avec un exercice régulier, les effets anti-inflammatoires d’un exercice aigu protègent contre l’inflammation chronique de bas grade systémique et offrent ainsi une protection contre la résistance à l’insuline et le développement de l’athérosclérose, mais un tel lien entre les effets aigus de l’exercice et les avantages à long terme n’a pas encore été prouvé. Étant donné que le processus athérosclérotique est caractérisé par une inflammation, une autre explication serait que l’exercice régulier, qui offre une protection contre l’athérosclérose, offre indirectement une protection contre l’inflammation vasculaire et donc une inflammation systémique de bas grade.

Remerciements

Le Centre de l’Inflammation et du Métabolisme (CIM) est soutenu par une subvention de la Fondation Nationale danoise de la Recherche (no. 02-512-55). La recherche des auteurs a également bénéficié du soutien du Conseil danois de la Recherche médicale et de la Commission des Communautés européennes (Contrat no. LSHM-CT-2004-005272 EXGÉNÈSE). Le Centre de recherche Musculaire de Copenhague est soutenu par des subventions de la Région de la Capitale du Danemark et de l’Université de Copenhague.