La leucémie à éosinophiles chroniques associée à PDGFRA est causée par des mutations du gène PDGFRA. Cette condition survient généralement à la suite de réarrangements génétiques qui fusionnent une partie du gène PDGFRA avec une partie d’un autre gène. Rarement, des changements dans les blocs constitutifs de l’ADN unique (mutations ponctuelles) du gène PDGFRA sont observés chez les personnes atteintes de cette maladie. Les réarrangements génétiques et les mutations ponctuelles affectant le gène PDGFRA sont des mutations somatiques, qui sont des mutations acquises au cours de la vie d’une personne qui ne sont présentes que dans certaines cellules. La mutation somatique se produit initialement dans une seule cellule, qui continue de croître et de se diviser, produisant un groupe de cellules avec la même mutation (une population clonale).
L’anomalie génétique la plus courante dans la leucémie à éosinophiles chroniques associée à PDGFRA résulte d’une délétion du matériel génétique du chromosome 4, qui réunit une partie du gène PDGFRA et une partie du gène FIP1L1, créant le gène de fusion FIP1L1-PDGFRA.
Le gène FIP1L1 fournit des instructions pour une protéine qui joue un rôle dans la formation des plans génétiques pour la fabrication de protéines (ARN messager ou ARNm).
Le gène PDGFRA fournit des instructions pour fabriquer une protéine réceptrice qui se trouve dans la membrane cellulaire de certains types cellulaires. Les protéines réceptrices ont des sites spécifiques dans lesquels certaines autres protéines, appelées ligands, s’insèrent comme des clés dans des serrures. Lorsque le ligand se fixe (se lie), la protéine du récepteur PDGFRA est activée (activée), ce qui conduit à l’activation d’une série de protéines dans de multiples voies de signalisation. Ces voies de signalisation contrôlent de nombreux processus cellulaires importants, tels que la croissance et la division cellulaires (prolifération) et la survie cellulaire.
Le gène de fusion FIP1L1-PDGFRA (ainsi que d’autres gènes de fusion PDGFRA) fournit des instructions pour fabriquer une protéine de fusion qui a la fonction de la protéine PDGFRA normale. Cependant, la protéine de fusion ne nécessite pas de liaison au ligand pour être activée. De même, des mutations ponctuelles dans le gène PDGFRA peuvent entraîner une protéine PDGFRA qui est activée sans liaison au ligand. En conséquence, les voies de signalisation sont constamment activées (activées de manière constitutive), ce qui augmente la prolifération et la survie des cellules. Lorsque la mutation du gène de fusion FIP1L1-PDGFRA ou des mutations ponctuelles du gène PDGFRA se produisent dans les précurseurs des cellules sanguines, la croissance des éosinophiles (et parfois d’autres cellules sanguines, telles que les neutrophiles et les mastocytes) est mal contrôlée, conduisant à une leucémie éosinophile chronique associée à PDGFRA. On ne sait pas pourquoi les éosinophiles sont préférentiellement affectés par ce changement génétique.