Le Facteur de Noël / Numéro 41 de Protein Spotlight

Ce n’est pas un article sur ce qui multiplie votre taux de cholestérol pendant la période de Noël. Ou sur ce qui entraîne – pour certains – de terribles épisodes de dépression au fur et à mesure que les festivités s’en emparent. Mais cela a à voir avec décembre 25th…in un moyen. Le « facteur de Noël » est une protéine dont la carence a été découverte dans les années 1950 chez un petit garçon du nom de Stephen Christmas. Également connu sous le nom de facteur IX, ou FIX, il est impliqué dans la coagulation du sang et sa carence provoque la forme rare d’hémophilie masculine congénitale: l’hémophilie B. Et les coïncidences étant ce qu’elles sont, l’article annonçant la découverte du facteur de Noël a en fait été publié dans l’édition de Noël de 1952 du British Medical Journal!

L’art de la coagulation n’est pas récent. Des formes primitives de la cascade existaient probablement chez les vertébrés à mâchoire il y a 450 millions d’années. Les premiers enregistrements de troubles de la coagulation du sang se trouvent dans des textes juifs en 200 après JC. La référence est indirecte et suggère l’exemption de la circoncision de tout sujet masculin si deux de ses frères étaient déjà morts de saignements à la suite du rituel. La première description moderne de l’hémophilie a été faite par John Conrad Otto – un médecin américain – au tout début du 19ème siècle, où il a décrit la prédisposition des membres masculins de certaines familles à souffrir d’hémorragies fréquentes.

Un caillot de sang

Avec l’aimable autorisation de Yuri Veklich et John W. Weisel
École de médecine de l’Université de Pennsylvanie

Le cas de l’hémophilie qui traverse la famille royale britannique – à savoir la reine Victoria et ses descendants – est maintenant célèbre. Beaucoup d’entre nous ont dû réfléchir à la génétique de la maladie – parfois appelée maladie royale – apparue à la suite d’une mutation spontanée chez le huitième enfant et le fils de la reine Victoria: Léopold. Léopold mourut jeune d’une hémorragie cérébrale mais laissa derrière lui deux filles qui, sans le savoir, furent au cœur de la propagation de l’hémophilie, qui frappa de nombreuses familles royales à travers l’Europe et la Russie. La maladie s’est complètement éteinte en raison du manque de traitement efficace mais aussi de la guerre. En conséquence, on ne sait pas aujourd’hui si le fils de la reine Victoria souffrait d’hémophilie B, ou de la forme plus classique de l’hémophilie: l’hémophilie A.

Les deux formes d’hémophilie sont des maladies congénitales récessives liées à l’X, mais leurs mutations sont différentes. L’hémophilie B est causée par une mutation qui entraîne la déficience du facteur de Noël (FIX) et, par conséquent, est également connue sous le nom de maladie de Noël. C’est la forme rare d’hémophilie qui touche 20% des patients.

Au début du 20ème siècle, la maladie était simplement connue sous le nom d’hémophilie, un trouble de la coagulation du sang. Cependant, vers le milieu du siècle, une observation importante a été faite. Le sang d’un patient hémophile pourrait coaguler le sang d’un autre. Cela signifiait qu’il y avait deux formes – au moins – d’hémophilie, et elles ont été nommées hémophilie A et hémophilie B. L’hémophilie B a été décrite pour la première fois dans Stephen Christmas.

Au cours du XXe siècle, il est devenu évident que le processus de coagulation du sang était beaucoup plus compliqué qu’on ne le pensait initialement. Aujourd’hui, au moins vingt protéines différentes sont connues pour être directement impliquées dans la coagulation sanguine ou l’inhibition de la coagulation. Le biochimiste britannique R.G. MacFarlane a été l’un des premiers à décrire la cascade de coagulation du sang telle que nous la connaissons aujourd’hui. Et le facteur de Noël est au cœur de celui-ci.

Si l’endothélium d’un vaisseau sanguin est endommagé ou activé par divers produits chimiques, cytokines ou inflammation, il présente ce que l’on appelle le facteur tissulaire (TF) dans la circulation sanguine. Les facteurs tissulaires se trouvent à la surface des plaquettes, qui synthétisent un certain nombre de protéines impliquées dans la coagulation sanguine. Avec l’aide d’un autre facteur, FVII, TF active FIX – le facteur de Noël. FIX active alors le FVIII qui à son tour active le FX, lui-même directement impliqué dans la génération de thrombine et finalement la formation de fibrine. L’hémophilie A – la forme d’hémophilie la plus courante – est une carence en FX. FX continue de nourrir le processus de caillot sanguin en activant FIX dans une sorte de boucle de rétroaction, dans laquelle un autre facteur – FXI – active FIX qui, avec FVIII, active FX. Le résultat net est que FIX active FX via deux voies.

Comment? FIX est composé de quatre domaines différents : un domaine de l’acide gamma-carboxyglutamique (Gla), deux domaines du facteur de croissance épidermique (EGFI et II) et un domaine de la sérine protéase. FIX se lie à la surface plaquettaire avec le complexe TF /VII via sa région Gla N-terminus. Sous sa forme activée, un peptide court est clivé entre l’EGFII et la protéase sérine. Il en résulte une chaîne légère (Gla, EGFI et II) et une chaîne lourde (la protéase sérine), qui sont maintenues ensemble par une seule liaison disulfure. On pense que le FVIII se lie au domaine EGFII et sérine protéase de FIX. Il existe un certain nombre de sites de liaison au calcium et au magnésium dans la chaîne légère de FIX. Ces deux ions peuvent conférer une structure tertiaire au domaine Gla qui à son tour tordrait le domaine EGFII et sérine protéase de telle sorte que le FVIII puisse se lier à eux. FIX pourrait alors agir comme une sérine protéase et activer le FVIII qui, à son tour, activerait FX…

Bien que le processus puisse sembler aussi entrelacé que le clinquant que nous mettons sur nos sapins de Noël, le fait est que la CORRECTION – c’est-à-dire le facteur de Noël – est essentielle dans le processus de coagulation du sang et que sa carence cause de graves problèmes. Le traitement contre l’hémophilie était médiocre jusqu’à ce que les scientifiques parviennent à une meilleure compréhension des groupes sanguins et de la coagulation – ce qui n’était qu’au milieu du 20ème siècle. Aujourd’hui, les patients peuvent bénéficier de facteurs dérivés du plasma ou de facteurs recombinants, et la thérapie de transfert de gènes pourrait bien être le traitement futur de l’hémophilie. L’un des plus grands problèmes réside dans les hémophiles qui développent des inhibiteurs des traitements, de sorte que des médicaments qui pourraient contourner la voie FIX / FVIII sont également nécessaires. Inversement, la thrombose pourrait être traitée en concevant des médicaments qui interféreraient avec les interactions entre FIX et TF, ou FIX et FVIII, empêchant ainsi la coagulation.

Stephen Christmas a passé toute sa vie à se battre pour des traitements pour les hémophiles et a été à la hauteur de son nom à bien des égards. Lorsque l’article annonçant la découverte du facteur de Noël a été publié dans l’édition de Noël de 1952 du British Medical Journal, il a rencontré des réactions négatives. Une maladie de quelque nature que ce soit devrait-elle être liée à l’image de Noël? Les auteurs ont répondu de manière quelque peu sarcastique que la protéine précurseur du facteur de Noël ne serait pas appelée « facteur de la veille de Noël »… Malheureusement, Stephen Christmas est décédé à l’âge de seulement 46 ans, du VIH contracté grâce à un traitement avec des produits sanguins contaminés… cinq jours avant Noël 1993.