6.1.2 Recherche sur les agents antilipémiques
Actuellement, les statines, les fibrates, l’acide nicotinique et les inhibiteurs de l’absorption du cholestérol restent les principaux traitements pour réduire les lipides circulants. Fait intéressant, plus de 50 médicaments traditionnels chinois (MTC) ont également été utilisés pour traiter l’hyperlipidémie. Ces MCT antilipémiques peuvent être regroupés en trois catégories: (1) herbes favorisant les excrétions, généralement en réduisant la rétention alimentaire, en améliorant l’effet purgatif et en favorisant la diurèse et la cholérèse; (2) herbes agissant sur le système cardiovasculaire, généralement par une meilleure circulation sanguine; (3) herbes ayant un effet tonique. Outre les thérapies chimiques et la MTC, les aliments eux-mêmes peuvent exercer un effet hypolipémique, c’est-à-dire l’huile de poisson, le thé Pu-erh, l’Auricularia auricula et l’aubépine.
La métabolomique a été utilisée pour explorer l’effet thérapeutique des médicaments antilipémiques tels que l’Atorvastatine et la Simvastatine. Le profilage métabolique du plasma et des tissus (foie, aorte, muscle cardiaque et cerveau) après l’administration orale de ces médicaments a été analysé par MS couplé à une analyse de données multivariées chez des modèles de lapin et de rat. En réponse au traitement, le profilage des métabolites a suggéré la restauration d’un métabolisme « sain ». En revanche, l’estrone, la cortisone, la proline, la cystine, l’acide 3-uréidopropionique et l’histidine ont été associés à une toxicité hépatique induite par l’atorvastatine. Dans une autre étude, une métabolomique basée sur la RMN du 1H a été utilisée pour surveiller les profils plasmatiques et hépatiques après un traitement par Atorvastatine. L’atorvastatine a rétabli les niveaux de corps cétoniques, d’acétoacétate, d’acétone et de 3-hydroxybutyrate à la normale. Le métabolisme des protéines a également été affecté, ramenant ainsi la glutamine et les acides aminés glucogènes à des niveaux naissants. L’atorvastatine a inhibé de manière compétitive l’HMG-COA réductase dans le foie pour diminuer le cholestérol et augmenter la synthèse des récepteurs LDL, diminuant ainsi le LDL-C, un effet compatible avec son rôle préventif et thérapeutique dans l’athérosclérose. La métabolomique sérique dans le modèle de hamster hyperlipidémique a démontré que le métabolisme lipidique pouvait être ramené à la normale et le microbiote intestinal rétabli avec un traitement au métronidazole. En utilisant GC-TOF / MS, une augmentation des acides gras libres sériques et de la TC et une diminution significative de l’acide hyaluronique, de la créatinine et de l’acide succinique ont été observées chez les hamsters hyperlipidémiques. De plus, la phénylalanine, le tryptophane, l’acide glutamique, la thréonine, la méthionine et d’autres acides aminés ont également été modifiés. Le plasma RMN du 1H et la métabolomique hépatique ont été utilisés pour explorer les effets thérapeutiques de la 2′, 3′, 5′-tria-cétyl-N6-(3-hydroxylaniline) adénosine (WS070117) chez les hamsters dorés syriens hyperlipidémiques. Une augmentation de la TG, de la TC, du lactate, de l’alanine et une diminution des métabolites contenant de la choline (phosphocholine, PC et glycérophosphocholine) et de la bétaïne ont été observées. WS070117 a régulé le métabolisme des lipides et a montré des effets plus bénéfiques sur les indices plasmatiques et hépatiques que la Simvastatine. Des résultats similaires ont été obtenus dans une étude métabolomique RMN 1H sur des hamsters dorés syriens hyperlipidémiques traités avec de la cordycépine. Une augmentation de la glutamine et une diminution du glucose et du glycogène ont également été trouvées dans le plasma et le foie. La cordycépine avait peu d’activité régulatrice lipidique sur le plasma mais un effet plus bénéfique sur le plan hépatique, suggérant un effet protecteur sur la stéatose hépatique. À ce titre, la métabolomique constitue un outil essentiel et indispensable pour exploiter efficacement les changements pléiotropes associés à l’utilisation de médicaments antilipémiques.
La métabolomique peut également être utilisée pour étudier d’autres traitements hypolipémiants tels que la MTC. La métabolomique RMN du 1H a été utilisée pour étudier les profils plasmatiques et hépatiques après administration orale de Gynostemma pentaphyllum (GP). L’acétone, la glutamine, l’acétoacétate et le N-oxyde de triméthylamine ont augmenté de façon spectaculaire, tandis que l’isoleucine, la valine, l’alanine, la lysine, le 3-hydroxybutyrate, le citrate, le fumarate, le lactate, le glycogène et le PC ont diminué de manière remarquable dans le plasma et le foie chez les rats hyperlipidémiques. L’hyperlipidémie était étroitement associée au métabolisme des lipides, des glucides et des acides aminés. Le traitement par GP a exercé un effet antihyperlipidémique en augmentant le PC et en diminuant le N-oxyde de triméthylamine. En revanche, l’atorvastatine a affecté l’hyperlipidémie via le métabolisme des lipides et des protéines. La décoction de Xue-Fu-Zhu-Yu (XFZYD), en tant que formule de MTC bien connue, a été trouvée pour stimuler la circulation, atténuant ainsi la stase. La métabolomique RMN du 1H a évalué l’effet de XFZYD sur les rats hyperlipidémiques induits par un régime riche en graisses. Cette MTC a amélioré l’hyperlipidémie par une régulation négative du β-hydroxybutyrate et des acétyl-glycoprotéines et une synthèse améliorée du glutathion et une inversion partielle du métabolisme énergétique et lipidique perturbé. Une autre formule TCM de prescription de Tanyu Tongzhi (TYTZ), contenant Trichosanthes kirilowii Maxim, Paeonia veitchii, Coptis chinensis Franch, etc., a été étudié par metabolomics. Plusieurs biomarqueurs ont été modifiés chez des rats hyperlipidémiques à la suite d’un traitement sur ordonnance TYTZ. Les LDL-C sériques, VLDL-C, HDL-C et PC ont diminué, tandis que la N-, O-acétyl-glycoprotéine et les acides gras insaturés ont augmenté. La métabolomique basée sur la RMN du 1H a été utilisée pour étudier une autre prescription de MTC, la décoction de Sanren, sur les profils lipidiques et métaboliques plasmatiques chez des rats hyperlipidémiques. La décoction de Sanren a augmenté le lactate plasmatique, l’alanine, le pyruvate et la bétaïne et a diminué la TC, la TG, le LDL-C et le HDL-C. La N- et l’O-acétyl-glycoprotéine ont également été augmentées. Les variations des marqueurs intermédiaires du métabolisme, du lactate, du pyruvate et du β-hydroxybutyrate suggèrent que le cycle de l’acide tricarboxylique est affecté. La fonction principale des LDL-C et des VLDL-C est de transporter les lipides synthétisés hépatiquement vers les cellules de tout le corps. Bien qu’une augmentation du LDL-C et du VLDL-C soit associée à une augmentation des lipides circulants, le PC était bénéfique en raison de sa capacité à digérer et à transporter efficacement les lipides.
Les profils métaboliques GC-MS et PCA de rats hyperlipidémiques induits par l’alimentation traités avec des extraits de feuilles de Ginkgo biloba (EGB) ont montré une augmentation du sorbitol plasmatique, de la tyrosine, de la glutamine et du glucose et une diminution de l’acide citrique, du galactose, de l’acide palmitique, de l’acide arachidonique, de l’acide acétique, du cholestérol, du butyrate, de la créatinine, du linoléate, de l’ornithine et de la proline. Pour étudier l’effet antihyperlipidémique et le mécanisme d’action potentiel du fruit de Pandanus tectorius (PTF-b), la RMN du 1H et le PCA ont été utilisés chez des hamsters nourris avec un régime riche en graisses. L’administration de PTF-b pendant 4 semaines a efficacement diminué la graisse rétropéritonéale et la TC sérique, la TG et la LDL-C et la TC et la TG hépatiques. Pris ensemble, il semble que l’EGB et le PTF-b améliorent les troubles affectant le métabolisme des acides aminés et de l’énergie et favorisent le transport des lipides. En utilisant la LC-MS, la GC-MS et la RMN du 1H, les signatures métaboliques associées à l’effet hypocholestérolémiant de la berbérine ont été évaluées chez le rat. L’acide fumarique urinaire, la créatinine, la lysine et l’acide citrique ont été augmentés chez les rats traités. Ces marqueurs indiquent une altération du métabolisme des acides gras, du catabolisme du glucose et du stockage. Des résultats similaires ont été rapportés en utilisant la RMN du 1H couplée à la spectrométrie de masse plasma à couplage inductif (ICP–MS) pour la berbérine chez des rats hypercholestérolémiques. La métabolomique GC-TOF/ MS a révélé que l’effet hypolipidémique chez les souris traitées avec du riz Goami-3 était associé à une altération de l’acide propionique plasmatique, de la valine, de la leucine et de la proline.