Infection à cytomégalovirus

Êtes-vous confiant du diagnostic?

Une infection symptomatique par le cytomégalovirus humain (CMV) peut survenir chez le nouveau-né ou chez les personnes immunodéprimées, y compris celles infectées par le VIH/SIDA, les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques et les receveurs de greffes d’organes. Les symptômes d’infection par le CMV dans ces populations sont extrêmement variables. Les personnes immunocompétentes présentent rarement des symptômes de maladie autres qu’un syndrome de type mononucléose léger. Dans ce chapitre, le CMV est classé de la manière suivante: maladie d’inclusion cytomégalique du nouveau-né, mononucléose du CMV dans la population immunocompétente, CMV chez les receveurs de transplantation et CMV dans la population du SIDA.

• Résultats caractéristiques de l’examen physique

La maladie congénitale à CMV est la cause la plus fréquente d’infection intra-utérine chez l’homme, et l’infection congénitale est la principale cause infectieuse de surdité et de retard mental aux États-Unis. La maladie d’inclusion cytomégalique du nouveau-né survient après une infection primaire ou récurrente d’une femme enceinte suivie d’une transmission verticale de la maladie au fœtus. Étant donné que le CMV est généralement asymptomatique chez les adultes immunocompétents, le diagnostic d’infection à CMV chez une femme enceinte à l’aide de manifestations cliniques seules est assez difficile. Parmi les femmes enceintes ayant une infection primaire au CMV, moins de 5% présentent des symptômes d’infection. Une suspicion d’infection à CMV chez le fœtus peut survenir lorsque certaines découvertes échographiques sont observées, mais seulement 5 à 25% des fœtus infectés par le CMV présentent de telles découvertes. Les résultats incluent l’intestin échogénique, l’ascite, l’hydrops fœtal, les calcifications intracrâniennes ou hépatiques, la microcéphalie, l’épanchement pleural et la restriction précoce de la croissance intra-utérine.

Si une infection maternelle primaire survient pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, le taux de transmission est d’environ 40%, contre seulement 1% après une infection secondaire. Dix à quinze pour cent des nourrissons infectés congénitalement présenteront des symptômes à la naissance, notamment un retard de croissance intra-utérin, une microcéphalie, une atrophie cérébrale, un ictère, une thrombocytopénie, des convulsions, une hépatosplénomégalie, des calcifications intracrâniennes, des pétéchies et une apparence de « muffin aux myrtilles » secondaire à une érythropoïèse extramédullaire (figure 1). Environ 5% de ces nourrissons mourront, principalement d’une coagulation intravasculaire disséminée, d’un dysfonctionnement hépatique ou d’une surinfection bactérienne. Parmi ceux qui survivent, des études estiment que 60 à 90% développeront des séquelles neurologiques à long terme, y compris une perte auditive neurosensorielle (unilatérale et bilatérale), un retard mental, une paralysie cérébrale, une paraparésie et une vision altérée ou une cécité due à une choriorétinite.

Figure 1.

La plupart des nourrissons infectés congénitalement (85 à 90%) ne présentent aucun signe ou symptôme à la naissance. Cependant, 7 à 15% des patients cliniquement asymptomatiques peuvent développer des séquelles tardives, y compris une perte auditive neurosensorielle, qui est de loin la séquelle la plus fréquente. Chez le fœtus, la présence de résultats échographiques suspects d’infection au CMV devrait inciter à un test immédiat du fœtus.

L’infection par le CMV chez les patients immunocompétents résulte d’une infection primaire aiguë par le CMV, le plus souvent sous la forme d’une mononucléose induite par le CMV. Une infection à CMV doit être suspectée chez un patient présentant de la fièvre, de la fatigue et un malaise sans que des résultats d’examen physique ou des caractéristiques historiques indiquent un diagnostic spécifique. Le syndrome est cliniquement indiscernable de la mononucléose infectieuse du virus d’Epstein-Barr (EBV). Il n’y a pas de résultats caractéristiques à l’examen physique qui établissent ou suggèrent définitivement le diagnostic d’infection à CMV. Semblable à l’infection par le VEB, 80 à 100% des patients développent une éruption maculopapulaire et morbilliforme lorsqu’ils reçoivent de l’ampicilline (ou d’autres pénicillines) pendant la maladie.

D’autres éruptions cutanées possibles indépendantes de l’administration d’antibiotiques comprennent l’érythème noueux, l’érythème polymorphe, la vascularite cutanée, la vasculopathie et la sclérodermie sans corps d’inclusion. Également similaire à l’infection par le VEB, les patients infectés par le CMV peuvent présenter des lymphocytes atypiques et une transaminite légère, mais le test ponctuel hétérophile chez les patients atteints de CMV est négatif. L’évolution de la maladie est généralement bénigne et auto-limitée. Rarement, des complications peuvent survenir, notamment une anémie hémolytique, un infarctus splénique, une pneumonie interstitielle, une thrombocytopénie, un syndrome de Guillain-Barre, une méningo-encéphalite, une myocardite, une arthrite, une pleurite et des syndromes impliquant les systèmes gastro-intestinal ou génito-urinaire.

Le CMV est l’une des infections les plus courantes chez les receveurs de greffes d’organes et de greffes de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). Sans prophylaxie appropriée, jusqu’à 30 à 80% (selon le statut sérologique du donneur et du receveur) de ces patients peuvent être infectés par le CMV. Les patients qui ont reçu une greffe de foie, de rein ou de cœur peuvent présenter un syndrome du CMV ou évoluer vers une maladie invasive du CMV tissulaire, cette dernière entraînant des lésions des organes terminaux. Le syndrome du CMV se présente avec une fièvre transitoire et un malaise fréquemment associés à une leucopénie ou à une thrombocytopénie. Il convient cependant de noter que la fièvre peut être absente chez les patients recevant une immunosuppression à forte dose. La maladie à CMV invasive tissulaire est associée à une atteinte d’organes spécifiques (gastro-intestinale, pneumopathie, néphrite, hépatite, encéphalite, myocardite et rétinite, etc.). La présentation avec l’hépatite, la leucopénie et la pneumopathie est appelée la « triade mortelle », et ces patients succombent souvent à des surinfections bactériennes ou opportunistes qui infectent le plus souvent le poumon.

Chez les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse allogène, l’apparition du CMV survient entre 50 et 70 jours après la transplantation. Parmi les patients infectés par le CMV, la pneumonie est la complication la plus grave avec une mortalité supérieure à 50%. Cependant, de nouveaux schémas prophylactiques ont réduit l’incidence à moins de 5 % des receveurs allogéniques de TSHC. De plus, en raison de la prophylaxie du ganciclovir et du traitement préventif, la maladie à CMV est devenue un problème plus important après le 100e jour de transplantation. Chez les greffés d’organes hématopoïétiques et d’organes solides, l’infection par le CMV est un facteur de risque majeur d’infections bactériennes et fongiques invasives. Dans l’ensemble, le CMV augmente le risque de rejet du greffon et diminue la capacité du système immunitaire de l’hôte à se défendre contre l’infection.

Depuis l’avènement du traitement antirétroviral hautement actif (HAART), l’incidence de la maladie à CMV dans la population du SIDA a diminué. De nombreux patients infectés par le VIH sont infectés par le CMV, cependant, la maladie du CMV ne survient généralement que chez les personnes présentant une immunodéficience sévère. Le nombre moyen de CD4 au diagnostic est inférieur à 25/mm3.

La rétinite à CMV est la forme la plus fréquente de maladie à CMV chez les patients atteints du sida, représentant 80 à 90% de la maladie à CMV dans cette population de patients, suivie d’une infection du tractus gastro-intestinal. Les symptômes cliniques de la rétinite à CMV comprennent des flotteurs, une vision floue et la perte de proportions du champ visuel. C’est une affection indolore mais qui peut évoluer rapidement vers la cécité si elle n’est pas évaluée et traitée rapidement. Lors de l’examen fundoscopique, on peut visualiser un exsudat jaune-blanc avec hémorragie ou une lésion granulaire blanche.

L’infection du tractus gastro-intestinal peut entraîner une colite à CMV avec des symptômes de diarrhée, d’hématochezie et de douleurs abdominales pouvant évoluer vers une perforation de l’intestin. L’œsophagite à CMV se présente avec odynophagie. Les inclusions de CMV se trouvent dans les cellules endothéliales lors de la biopsie. Le CMV peut affecter le système nerveux en tant que polyradiculopathie qui provoque un dysfonctionnement de l’intestin et de la vessie accompagné d’une faiblesse des membres inférieurs ou de résultats d’IRM montrant une amélioration périventriculaire. L’encéphalite à CMV est généralement indiscernable de l’encéphalite à VIH.

Chez le patient immunodéprimé, les lésions cutanées les plus fréquentes sont les ulcères (figure 2), généralement sur la région périanale et la fesse. Ces ulcérations cutanées sont le résultat d’une infection à CMV de l’endothélium vasculaire et d’une destruction ultérieure des vaisseaux sanguins. Parmi les autres manifestations cutanées qui ont été rapportées, mentionnons le purpura, les pétéchies, l’éruption morbilliforme, l’éruption maculopapulaire, les vésicules et les plaques et nodules indurés (Figure 3, Figure 4, Figure 5).

Figure 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

• Résultats attendus des études diagnostiques

Le diagnostic tissulaire de l’infection à CMV est très spécifique, mais pas sensible. En histologie, le CMV est caractérisé par l’aspect  » œil de hibou » représentant des corps d’inclusion dans les cellules endothéliales infectées (Figure 6). Comme le suggère le nom de cytomégalovirus, les cellules sont agrandies de 2 à 3 fois leur taille normale, contiennent de grandes inclusions intranucléaires et sont entourées d’un halo clair. La confusion peut se produire parce que les inclusions semblent similaires à celles observées dans le virus de l’herpès simplex et l’infection par le virus de la varicelle et du zona.

Figure 6.

La méthode la plus précise pour tester l’infection fœtale par le CMV est l’amniocentèse après 21 semaines de gestation avec amplification par réaction en chaîne par polymérase (PCR) du CMV, qui est sensible et spécifique à 90%. La détection ne peut pas prédire la gravité de la maladie. Chez le nouveau-né, le test le plus précis est l’isolement du CMV dans l’urine. Le CMV peut être versé dans l’urine des enfants infectés en tant que nouveau-nés jusqu’à 8 ans.

D’autres modalités diagnostiques comprennent la culture tissulaire, la détection histologique-cytologique, les méthodes immunologiques, les tests d’acides nucléiques et la détection d’antigènes. La culture conventionnelle a été en grande partie remplacée par une culture en flacon en coquille utilisant des anticorps marqués à la fluorescéine en raison de son avantage de produire des résultats en plusieurs jours par rapport à des semaines avec une sensibilité comparable. Le CMV peut être isolé pour la culture de tissus dans l’urine, la salive, le lait maternel, les selles, le sperme, les sécrétions cervicales et le sang périphérique, mais l’urine et la salive sont les plus couramment utilisées.

D’autres méthodes de diagnostic comprennent l’immunofluorescence avec des anticorps monoclonaux spécifiques à l’antigène pp65 dans les leucocytes et des sondes d’ADN ou d’ARN radiomarquées ou marquées à la biotine. De telles méthodes utilisent des cellules sanguines périphériques, des tissus d’autopsie, des biopsies et des cellules amniotiques. Les modalités sérologiques comprennent la fixation du complément, le dosage immuno-enzymatique (ELISA), l’inhibition de l’hémagglutination et le dosage de l’agglutination du latex.

Qui est à risque de développer cette maladie?

Toutes les personnes sont à risque de développer une infection à CMV, mais celles à risque de développer une maladie comprennent les nouveau-nés, les fœtus, les personnes immunodéprimées et les patients atteints du VIH / SIDA. Le virus CMV est omniprésent dans le monde entier, la séroprévalence variant géographiquement. Dans les pays en développement, les taux de séroprévalence peuvent atteindre près de 100%, tandis que dans les pays développés, seulement environ 50% des adultes ont des preuves d’infection. Aux États-Unis, les taux plus élevés sont associés à un âge plus avancé, au sexe féminin et à un revenu du ménage inférieur. Soixante à quatre-vingt pour cent des humains infectés ne présentent aucun symptôme clinique. Environ 0,2 à 2,5% des nouveau-Nés aux États-Unis chaque année ont une infection congénitale au CMV, mais 90% sont asymptomatiques.

Aux États-Unis, la séroprévalence au CMV est de 25 à 30% plus élevée chez les noirs hispaniques et les Américains d’origine mexicaine que chez les blancs non hispaniques. La séroprévalence au CMV est de 15 à 20% plus élevée chez les ménages à revenu faible et moyen par rapport aux ménages à revenu élevé. Les nouveau-nés atteints de CMV congénital présentent également une séroprévalence similaire à celle mentionnée ci-dessus pour la population générale. Les mères pauvres et non blanches sont plus susceptibles d’avoir des enfants atteints d’une infection congénitale à CMV.

La transmission sexuelle semble également jouer un rôle dans l’infection au CMV, car les personnes ayant des facteurs de risque sexuels, y compris des partenaires multiples, des homosexuels masculins et des antécédents de maladies sexuellement transmissibles, sont plus susceptibles d’être infectées par le CMV. Les femelles ont montré une séroprévalence plus élevée que les mâles.

L’infection à CMV qui survient dans l’enfance est asymptomatique et survient fréquemment en garderie, où la transmission de la salive et d’autres sécrétions est plus fréquente. Chez les adultes immunocompétents, le virus est transmis par les sécrétions, qui sont plus susceptibles de survenir lors d’une activité sexuelle ou d’interactions physiques intimes. La transfusion sanguine comporte un risque de transmission du CMV de 3 à 4%; cependant, comme le CMV est transporté dans des lymphocytes polymorphonucléaires, l’utilisation de sang appauvri en leucocytes ou cryoconservé diminue le risque et est particulièrement utile lorsque les receveurs de greffe nécessitent une transfusion.

Les patients séropositifs ayant un faible taux de CD4 sont plus sensibles à la maladie à CMV. Comme mentionné précédemment, le nombre moyen de CD4 chez les patients séropositifs diagnostiqués avec une maladie à CMV est inférieur à 25 / mm3. Ceci doit être distingué de la positivité au CMV, chez laquelle les patients ne sont pas symptomatiques, et peut survenir chez les patients séropositifs présentant un taux de CD4 quelconque.

Les transplantés sont à risque de développer une maladie à CMV et il existe trois modes de transmission. Quatre-vingt-quinze pour cent des receveurs de greffes d’organes sont infectés par le CMV lorsque des cellules de donneur séropositives et infectées de manière latente sont transférées à un receveur séronégatif. L’incidence de la maladie à CMV chez ces patients est de 50 à 65%. Le deuxième schéma d’infection se produit lorsqu’un receveur séropositif subit une réactivation d’une infection latente au CMV. L’incidence de la maladie symptomatique est de 10 à 20%. Le troisième schéma d’infection par le CMV chez les receveurs de transplantation est appelé surinfection. Elle se produit lorsqu’une allogreffe de donneur séropositif est transplantée dans un receveur séropositif. L’incidence de la maladie chez ces patients est de 15 à 25%.

Quelle est la cause de la maladie?

• Étiologie

Le CMV, ou virus de l’herpès humain 5, est un virus à ADN appartenant à la famille des Herpesviridae et à la sous-famille des Betaherpesvirinae. Le virus pénètre dans l’hôte humain par les surfaces muqueuses des voies respiratoires supérieures, du tractus gastro-intestinal et du tractus urogénital. Ainsi, les sources possibles d’infection comprennent les sécrétions buccales, l’urine, le lait maternel, le sperme et les sécrétions cervicales et vaginales. La transmission indirecte peut se produire via des fomites contaminées.

Le virus utilise des cellules polymorphonucléaires pour se propager dans l’organisme et peut se propager pour infecter divers organes. Chez le fœtus et le nouveau-né, l’infection à CMV implique le plus souvent des glandes salivaires et des neurones. Chez les individus immunocompétents, le virus infecte généralement les tissus lymphoïdes. Chez les patients immunodéprimés infectés par le CMV, le virus cible les poumons ou d’autres organes.

• Physiopathologie

Lors de l’infection des cellules, le CMV provoque une cytomégalie et une condensation de la masse nucléaire, tandis que l’infection des organes entraîne une inflammation et un dysfonctionnement des organes qui en résulte. L’infection pulmonaire entraîne une cytomégalie et des corps d’inclusion nucléaire accompagnés d’une inflammation. dans les ulcérations cutanées, des inclusions nucléaires se trouvent dans les cellules endothéliales capillaires. Dans le tractus gastro-intestinal, des ulcérations se produisent qui peuvent entraîner une hémorragie et une perforation intestinale avec une pneumatose intestinale qui en résulte. Dans le foie, l’infection à CMV provoque une hépatite légère à modérée chez 30 à 50% des patients transplantés et des tests de fonction hépatique anormaux sont fréquents. Les cellules cytomégaliques se trouvent également dans l’épithélium des voies biliaires des nouveau-nés infectés par le CMV.

Il est possible que le CMV provoque une immunosuppression en diminuant le rapport des lymphocytes T auxiliaires aux lymphocytes suppresseurs. De plus, le CMV a été trouvé dans diverses tumeurs humaines, ce qui l’implique comme un contributeur possible à la tumorigenèse. Chez les adultes immunocompétents, le CMV disparaît quelques mois après la primo-infection, échappe au système immunitaire de l’hôte pour rester latent et peut se réactiver à tout moment.

Implications et complications systémiques

Chez le patient immunocompétent infecté par le CMV, il n’y a généralement pas de complications systémiques. Chez le patient atteint du sida, les complications systémiques comprennent la rétinite au CMV, la colite au CMV et l’œsophagite au CMV. La thérapie implique un diagnostic précoce et un traitement agressif. La rétinite à CMV est diagnostiquée par examen fundoscopique et doit être réalisée si les symptômes cliniques suggèrent une maladie. Un seuil bas doit être maintenu pour l’évaluation ophtalmologique car la rétinite à CMV provoque rapidement la cécité.

La colite à CMV et l’œsophagite sont diagnostiquées par endoscopie avec biopsie montrant des inclusions cytomégaliques. Chez le patient greffé, des complications systémiques surviennent à la suite d’une infection à CMV et comprennent une infection bactérienne, fongique ou opportuniste grave et potentiellement mortelle. La thérapie implique un diagnostic précoce de ces infections et un traitement agressif.

Options de traitement

Aucun traitement antiviral n’est recommandé pour le traitement de l’infection congénitale à CMV. Il n’y a pas de procédures chirurgicales ou de modalités physiques dans le traitement du CMV. Les options de traitement médical du tableau I concernent les patients atteints du sida infectés par le CMV et les transplantés.