Hyponatrémie et Insuffisance Cardiaque congestive: Un Marqueur de Mortalité accrue et une Cible thérapeutique

Résumé

L’insuffisance cardiaque est l’une des affections chroniques les plus courantes dans les pays développés. Elle se caractérise par une activation neurohormonale de plusieurs systèmes pouvant entraîner une détérioration clinique et une morbidité et une mortalité importantes. À cet égard, l’hyponatrémie est due à une activité inappropriée et continue de la vasopressine malgré l’hypoosmolalité et la surcharge volumique. L’hyponatrémie est également due à l’utilisation de diurétiques pour tenter de gérer la surcharge volumique. Lorsque l’hyponatrémie survient, elle est un marqueur de la gravité de l’insuffisance cardiaque et identifie les patients présentant une mortalité accrue. L’introduction récente d’antagonistes spécifiques des récepteurs de la vasopressine offre une approche pharmacologique ciblée à ces perturbations physiopathologiques. Jusqu’à présent, les essais cliniques avec des antagonistes des récepteurs de la vasopressine ont montré une augmentation de l’excrétion de l’eau libre, une amélioration du sodium sérique, des améliorations modestes de la dyspnée mais aucune amélioration de la mortalité. Des essais cliniques continus avec ces agents sont nécessaires pour déterminer leur rôle spécifique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique et décompensée.

1. Introduction

L’insuffisance cardiaque (HF) est une affection de plus en plus fréquente, des données américaines récentes révélant un risque de 1 sur 5 au cours de la vie pour les deux sexes et plus de 5 millions de patients actuellement atteints. En plus d’être courantes, la morbidité et la mortalité attribuables à l’HF continuent d’augmenter avec plus de 1,1 million de sorties d’hôpital et 1 certificat de décès sur 8 mentionnant une insuffisance cardiaque en 2006. HF a une mortalité annuelle de 20% par an après le diagnostic, et son fardeau économique estimé aux États-Unis en 2009 était de 37,2 milliards de dollars.

Bien que l’HF se manifeste principalement par des symptômes cardiopulmonaires, l’hyponatrémie est très fréquente dans cette population de patients. En fait, l’hyponatrémie (définie de manière variable comme le sodium sérique < 1342-136 mmol / L) est présente chez plus de 20% des patients hospitalisés avec HF. Non seulement c’est un phénomène courant, mais il a été démontré à plusieurs reprises qu’il s’agissait d’un marqueur d’augmentation de la mortalité dans la population HF.

Comme cela sera discuté dans cet article, les modifications neurohormonales et rénales inadaptées ainsi que le traitement diurétique de l’HF contribuent au développement de l’hyponatrémie. En particulier, l’hormone hypophysaire postérieure vasopressine entraîne une rétention d’eau rénale et une hyponatrémie. En tant que tels, les antagonistes de la vasopressine récemment développés présentent une cible attrayante pour la gestion de l’hyponatrémie dans l’HF.

2. Physiologie de la manipulation de l’eau

Pour apprécier la physiopathologie de l’hyponatrémie dans l’HF, il est important de comprendre la physiologie de base de la manipulation rénale du sel et de l’eau. À l’exception de la polydipsie psychogène et d’un faible apport alimentaire en soluté, pratiquement tous les cas d’hyponatrémie réelle représentent un échec à excréter l’urine diluée au maximum. En présence d’une fonction rénale normale, cette insuffisance est le plus souvent liée à l’action de la vasopressine (AVP).

L’AVP est une hormone synthétisée dans les noyaux supraoptique (FILS) et paraventriculaire de l’hypothalamus et est libérée de l’hypophyse postérieure. Ses effets sont multiples et liés au récepteur affecté (tableau 1). La liaison au récepteur V1a entraîne une contraction du muscle lisse vasculaire tandis que l’activation du récepteur V2 dans la moelle rénale entraîne une réabsorption libre de l’eau par le canal collecteur. La liaison aux récepteurs V2, situés sur la membrane basolatérale des cellules du canal collecteur cortical, entraîne une augmentation des niveaux d’ARNm de l’aquaporine 2 (aqp-2) et une translocation de l’aqp-2 vers les membranes apicales. Cela augmente la perméabilité à l’eau tubulaire et permet à l’eau de passer du tubule à l’interstitium médullaire (en descendant un gradient de concentration), ce qui entraîne une réabsorption nette de l’eau libre. Ce mouvement de l’eau est passif et repose sur une moelle rénale hypertonique, dont la génération dépend en partie de l’activité des canaux NKCC (chlorure de sodium-potassium-2) dans la boucle ascendante de henle. L’absence d’activité AVP (comme dans le diabète insipide) entraîne une perte d’urine diluée à volume élevé.

La libération d’AVP est médiée à la fois par des stimuli osmotiques ainsi que par le débit cardiaque et le volume intravasculaire. Les osmorécepteurs présents dans les FILS sont extrêmement sensibles aux changements de l’osmolalité sérique démontrant des altérations de la libération d’AVP en réponse à une fluctuation de 1% de l’osmolalité sérique. Cette sensibilité permet de maintenir l’osmolalité sérique étroitement contrôlée avec un seuil de libération d’AVP d’environ 280 mOsm/Kg. Les stimuli nonosmotiques pour la libération d’AVP consistent en des réductions du débit cardiaque, du volume sanguin intravasculaire ou de la pression artérielle. Ces stimuli, médiés par des barorécepteurs à pression élevée (arc aortique et sinus carotidien) et basse (auriculaire gauche), améliorent la sécrétion d’AVP pour tout stimulus osmotique donné. En effet, l’AVP sera libérée à une osmolalité plasmatique inférieure lorsqu’une diminution du volume intravasculaire, du débit cardiaque ou de la pression artérielle est détectée.

Récemment, l’AVP s’est avéré être un régulateur puissant et indépendant du cotransporteur Na(+)-Cl(-) sensible aux thiazidiques (NCC). Cette action est médiée par le récepteur V2 et ses effets cliniques ne sont pas encore clairs, mais impliquent l’AVP dans la manipulation du sodium ainsi que de l’eau.

3. Physiopathologie de l’Hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque

À l’état physiologique normal, les altérations de l’osmolalité sérique servent de principal contrôle de la libération d’AVP. Cependant, dans des conditions conduisant à une stimulation nonosmotique de la libération d’AVP, ces stimuli peuvent avoir priorité, ce qui entraîne l’acceptation d’une osmolalité sérique plus faible. Tel est le cas en HF où une diminution du débit cardiaque conduit à une libération continue d’AVP malgré une réduction de l’osmolalité, conduisant ainsi à une hyponatrémie. De multiples études ont démontré une augmentation des taux d’AVP dans le leading HF accompagnée d’une inhibition insuffisante lorsqu’elle est exposée à une diminution de l’osmolalité sérique. En effet, les données des études sur la dysfonction ventriculaire gauche (SOLVD) montrent une augmentation progressive progressive des taux d’AVP avec une aggravation des symptômes d’HF. Il a également été montré que la densité de neurones positifs à l’AVP chez le FILS est augmentée de 30% chez les patients atteints d’HF.

Un certain nombre d’autres anomalies neurohormonales contribuent à des anomalies du sodium rénal (Na) et de la manipulation de l’eau. Le sous-remplissage artériel (dû à une diminution du débit cardiaque) détecté par les barorécepteurs de l’arc aortique, du sinus carotidien et des artérioles rénales afférentes entraîne l’activation du système nerveux sympathique (SNS) et du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS). Alors que l’activation de ces systèmes agit pour préserver la pression de perfusion systémique chez les patients atteints d’HF, il s’agit d’une réponse inadaptée à long terme qui conduit à une na avide et à une rétention d’eau dans plusieurs segments de néphron. Cette surcharge en Na et en eau peut aggraver la fonction cardiaque, perpétuant ainsi le cycle de Na et de rétention d’eau. De plus, l’angiotensine II est un puissant inhibiteur de la soif, ce qui peut entraîner une augmentation de la consommation d’eau libre et une exacerbation de l’hyponatrémie.

Les réductions du taux de filtration glomérulaire sont fréquentes chez les patients atteints d’HF et peuvent éventuellement entraîner une réduction de la capacité d’excrétion d’eau et de Na. Il a été montré que la charge filtrée de Na diminue parallèlement à la baisse du DFG chez les patients recevant des diurétiques. Alors que la consommation de sel chez ces patients exacerbe la surcharge volumique et l’HF, ils courent également un risque d’aggravation de l’hyponatrémie avec une consommation d’eau libre accrue.

Bien qu’un pilier dans le traitement de l’HF, les diurétiques peuvent également provoquer une hyponatrémie. Ces médicaments augmentent l’excrétion de Na et d’eau, soulageant ainsi les symptômes congestifs et aidant théoriquement à optimiser la contractilité cardiaque. Il est intéressant de noter qu’en dépit de leur utilisation généralisée, il n’a pas été démontré que les diurétiques amélioraient la survie chez les patients atteints d’HF. Les diurétiques sont prescrits chez 85 à 100% des patients symptomatiques et 16 à 35% des patients asymptomatiques présentant une fonction ventriculaire gauche réduite. Les diurétiques de l’anse sont les diurétiques les plus couramment utilisés et exercent leurs effets de gaspillage de sel en inhibant le canal NKCC dans l’épaisse boucle ascendante de Henle. D’autres diurétiques fréquemment utilisés dans l’HF comprennent les diurétiques thiazidiques et la spironolactone. Les thiazidiques inhibent le cotransporteur Na-Cl dans le tubule alambiqué distal tandis que la spironolactone empêche l’activation du récepteur des minéralocorticoïdes sur les cellules principales du canal collecteur cortical. De ces 3 classes, les diurétiques de l’anse offrent l’augmentation la plus puissante de l’excrétion de Na et d’eau et sont donc des agents importants dans le traitement des états de surcharge volumique.

Dans la population générale, l’hyponatrémie induite par les diurétiques est très fréquente, les thiazidiques représentant 63% des cas d’hyponatrémie sévère, les diurétiques de l’anse 6% et la spironolactone 1%. L’incidence de l’hyponatrémie avec les diurétiques thiazidiques peut atteindre 11% chez les personnes âgées. Plusieurs caractéristiques peuvent contribuer à l’hyponatrémie: (1) stimulation de la libération d’AVP secondaire à la contraction volumique induite par les diurétiques, (2) diminution du DFG de la contraction volumique intravasculaire, (3) inhibition de la capacité de dilution urinaire due à une interférence avec l’absorption de Na dans les segments distaux, et (4) déplacement intracellulaire induit par l’hypokaliémie de Na. L’effet thiazidique dans le néphron distal explique son association avec l’hyponatrémie. Inversement, les diurétiques de l’anse peuvent être épargnés de provoquer une hyponatrémie par leur effet sur le co-transporteur NKCC, qui aide à maintenir l’interstitium médullaire hypertonique. Une réduction de la tonicité dans cette zone diminue le gradient de libre circulation de l’eau hors des tubules via les canaux aqp-2 et peut donc diminuer le risque d’hyponatrémie par rapport aux thiazidiques.

En raison de leur perturbation du gradient de concentration médullaire, les diurétiques de l’anse peuvent effectivement entraîner une augmentation de la Na chez les patients hyponatrémiques. Si, cependant, il y a une amélioration incomplète du gradient de concentration, l’administration de diurétiques de l’anse peut toujours provoquer une hyponatrémie. Ceci est probablement lié à une stimulation supplémentaire du RAAS due à une augmentation de l’administration distale de Na, augmentant ainsi l’angiotensine II, un stimulant bien connu de la sécrétion d’AVP.

4. Épidémiologie de l’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque

Compte tenu du nombre de modifications neurohormonales chez les patients atteints d’HF, il n’est pas surprenant que l’hyponatrémie soit très fréquente dans cette population. Avec la rétention de Na et d’eau et la diminution du DFG résultant de l’activation du RAAS et du SNS dans le contexte d’une augmentation des taux d’AVP, la consommation continue de liquides hypotoniques peut entraîner une hyponatrémie. Parmi tous les patients admis à l’hôpital avec un diagnostic d’HF, 18 à 27% présenteront une hyponatrémie (Na < 135 mmol / L) à l’admission.

Non seulement l’hyponatrémie est fréquente, mais elle est également un marqueur fort de l’augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les patients atteints d’HF. Lee et Packer ont analysé 30 variables cliniques, hémodynamiques et biochimiques et leur association avec la survie chez 203 patients consécutifs atteints d’HF sévère. Le prédicteur le plus puissant de la mortalité cardiovasculaire était le Na sérique de prétraitement, les patients hyponatrémiques ayant une survie médiane sensiblement plus courte que les patients avec un Na sérique normal (164 contre 373 jours). De même, dans les résultats d’un essai prospectif de Milrinone Intraveineuse pour les Exacerbations de l’insuffisance cardiaque chronique (OPTIME-CHF), les taux de mortalité à l’hôpital et à 60 jours étaient les plus élevés chez les patients présentant la Na sérique d’admission la plus faible. Dans le Programme Organisé pour Initier un Traitement Salvateur chez les patients Hospitalisés atteints d’insuffisance cardiaque (OPTIMIZE-HF) registre, les patients atteints d’hyponatrémie avaient des taux de mortalité à l’hôpital et de suivi significativement plus élevés et des séjours hospitaliers plus longs. Dans cette étude, pour chaque diminution de 3 mmol / L de Na sérique inférieure à 140 mmol / L à l’admission, le risque de mortalité hospitalière et de mortalité de suivi a augmenté de 19,5% et 10%, respectivement. Plus récemment, l’importance de l’hyponatrémie persistante chez les patients atteints d’HF a été décrite dans une cohorte de patients inscrits dans l’Étude d’évaluation de l’Insuffisance cardiaque congestive et des Effectivènes de Cathétérisme de l’Artère Pulmonaire (ESCAPE). L’hyponatrémie dans cette étude a été associée à une mortalité plus élevée à 6 mois après ajustement covariable (hazard ratio (HR), pour chaque diminution de 3 mmol /L de Na sérique, 1,23; intervalle de confiance à 95% (IC), 1,05-1,43;). Après contrôle des variables de base et de la réponse clinique, les patients présentant une hyponatrémie persistante présentaient un risque accru de mortalité toutes causes confondues (31% contre 16%; HR, 1,82;), de réhospitalisation à haute fréquence (62% contre 43%; HR, 1,52;) et de décès ou de réhospitalisation (73% contre 50%; HR, 1,54;) par rapport aux patients normonatrémiques.

On ne sait pas si cette mortalité accrue est directement liée à l’hyponatrémie ou si l’anomalie sodique est un marqueur d’une maladie sous-jacente plus grave. Il est probable que cela reflète une plus grande activation du RAAS et du SNS avec des niveaux plus élevés d’AVP entraînant une mortalité accrue. Il a en effet été montré que les patients atteints d’hyponatrémie présentent des taux circulants plus élevés de catécholamines, de rénine, d’angiotensine, d’aldostérone et d’AVP. Il est également possible que la présence d’hyponatrémie limite les options en termes de prise en charge diurétique et puisse potentiellement modifier le traitement par HF entraînant des différences de mortalité. De plus, l’hyponatrémie associée à l’utilisation de diurétiques peut s’accompagner de multiples autres anomalies métaboliques telles que l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie qui pourraient augmenter la mortalité. De plus, une hyponatrémie sévère et sa correction peuvent respectivement entraîner un œdème cérébral et le syndrome de démyélinisation osmotique, tous deux associés à une morbidité et une mortalité élevées.

5. La prise en charge de l’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque

La prise en charge de l’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque nécessite une approche multiforme comprenant l’optimisation de la fonction cardiaque (y compris la prévention de la surcharge volumique et du blocage neurohormonal), la préservation de la fonction rénale et le maintien d’un apport hydrique approprié. De plus, les antagonistes de la vasopressine relativement récemment développés offrent potentiellement une stratégie thérapeutique attrayante pour traiter l’hyponatrémie dans l’HF. Chez tout patient atteint d’hyponatrémie, il est de la plus haute importance d’assurer une surveillance adéquate des taux sériques de Na, car des changements rapides dans les deux sens peuvent avoir des conséquences désastreuses.

5.1. Optimisation de la fonction cardiaque

Peut-être une vision simpliste de la gestion de l’hyponatrémie dans l’HF consiste-t-elle à assurer un débit cardiaque adéquat. Idéalement, cela réduirait la stimulation des barorécepteurs et diminuerait l’activation du SNS et du RAAS, ce qui réduirait l’avidité rénale pour le Na et l’eau et réduirait les niveaux d’AVP.

Bien que la gestion détaillée de l’HF dépasse le cadre de cet article, l’inhibition du SNS et du RAAS par des β-bloquants (BB) et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (ARB) reste la pierre angulaire de la gestion chronique de l’HF. Ces agents brisent le cycle inadapté de l’activation neurohormonale et, via de multiples mécanismes, conduisent à une meilleure préservation de la fonction cardiaque. Ils conduisent également à une réduction de la postcharge ventriculaire gauche facilitant une amélioration du débit cardiaque. De plus, le blocage de l’action de l’aldostérone avec la spironolactone ou l’éplérénone diminue les hospitalisations et la mortalité chez les patients atteints d’HF de classe III et IV de la New York Heart Association (NYHA). Chez les patients présentant des exacerbations aiguës d’HF, une réduction de la postcharge par IEC et nitrates et l’utilisation d’agents inotropes positifs peuvent être utilisées pour améliorer le débit cardiaque, augmentant ainsi les taux de Na chez les patients hyponatrémiques.

Comme indiqué précédemment, les diurétiques restent un pilier du traitement par HF et ont des effets complexes sur les taux sériques de Na. L’augmentation de la Na et de la perte d’eau peut atténuer les symptômes congestifs et, en particulier en combinaison avec une réduction de la postcharge et une augmentation de l’inotropie, peut améliorer le débit cardiaque chez le patient surchargé de volume. Ceci est généralement accompli avec des diurétiques de l’anse, ou une combinaison de diurétiques de l’anse et de diurétiques thiazidiques, et peut entraîner une augmentation des taux de Na chez le patient hyponatrémique. Il est important de noter, cependant, qu’une diurèse excessive entraîne une hypovolémie, une activation du SNS et du RAAS et une diminution de la fonction rénale. Cet effet peut aggraver la fonction cardiaque et entraîner une altération de la Na rénale et de la manipulation de l’eau, entraînant une hyponatrémie due à une augmentation de la libération d’AVP. De plus, un seul bolus de furosémide a été associé à une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique, de la noradrénaline et de l’AVP, entraînant une augmentation de la pression de remplissage du ventricule gauche et une diminution du volume de l’AVC. Cette réponse au furosémide est potentiellement préjudiciable au patient HF.

L’utilisation de diurétiques a été associée à une mortalité accrue dans les exacerbations chroniques et aiguës de HF. Il est cependant difficile de définir une relation de cause à effet, et malgré le manque de preuves de leur efficacité, les diurétiques resteront probablement un élément important de la gestion des HF dans un avenir prévisible. En raison de la physiologie complexe de l’HF, l’effet des diurétiques de l’anse sur la Na sérique peut être difficile à prédire avec précision, ce qui rend la surveillance fréquente de la Na sérique très importante. De plus, les diurétiques épargneurs non potassiques peuvent entraîner une hypokaliémie significative, une hypomagnésémie et une diminution de la fonction rénale. Il est donc prudent d’assurer une surveillance adéquate de ces paramètres lors de l’utilisation de ces agents.

5.2. Préservation de la fonction rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale ont une capacité réduite d’excrétion de Na et d’eau, ce qui les expose à un risque accru de développer une hyponatrémie. Les efforts visant à maintenir une fonction rénale normale, y compris le contrôle de la pression artérielle, la limitation de l’utilisation de médicaments néphrotoxiques et de colorants de contraste, et la prévention d’une diurèse excessive peuvent aider à limiter le risque d’hyponatrémie. Chez les patients dont la fonction rénale est suffisamment mauvaise pour maintenir un équilibre approprié en Na et en eau, un traitement de remplacement rénal (hémodialyse ou dialyse péritonéale) peut éliminer l’excès de Na et d’eau et maintenir des taux normaux de sodium.

5.3. Maintien d’un apport hydrique approprié

Avec des niveaux élevés d’AVP circulante, les patients atteints d’HF auront une capacité limitée à excréter un excès d’eau sans alimentation. Il s’ensuit donc que les patients atteints d’HF avec hyponatrémie doivent limiter la consommation d’eau alimentaire. Le degré de limitation nécessaire sera spécifique au patient et dicté par le degré d’activation neurohormonale chez chaque patient. Encore une fois, une surveillance fréquente aidera à assurer une augmentation appropriée de la Na sérique en réponse à l’intervention.

5.4. Antagonistes de la vasopressine

Étant donné le rôle principal de l’AVP dans la rétention d’eau libre et le développement de l’hyponatrémie, l’antagonisme de l’action de l’AVP semblerait être une option thérapeutique rationnelle chez les patients hyponatrémiques atteints d’HF. Comme la vasopressine entraîne également une vasoconstriction et une hypertrophie cardiomyocytaire, le blocage de ses actions peut avoir d’autres effets bénéfiques dans l’HF.

Un certain nombre de ces médicaments ont été développés et ciblent soit les récepteurs V2 de manière sélective, soit une combinaison de récepteurs V2 ou V1a. Ces agents conduisent à une perte sélective des pertes d’eau libres rénales appelée aquarésie. À ce jour, aucune étude n’a montré de réduction de la mortalité avec l’utilisation des antagonistes vasopresseurs dans l’HF.

Des études précliniques chez l’animal et l’homme ont montré que l’administration d’un antagoniste des récepteurs V2 entraîne une augmentation de l’excrétion d’eau libre avec une perte de Na peu accrue et aucune activation compensatoire du RAAS. Ces résultats positifs ont conduit à un certain nombre d’essais cliniques de ces agents chez des patients atteints d’HF.

Georghiade et al. le tolvaptan a été comparé au placebo chez 254 patients ambulatoires de classe III ou IV de la NYHA qui ont continué à recevoir un traitement standard par HF. Les patients ont reçu 1 des 3 doses orales de tolvaptan (30, 45 ou 60 mg/jour) ou un placebo pendant un total de 25 jours. Bien que tous les patients traités par le tolvaptan aient présenté une augmentation de la Na sérique, les 28% ayant présenté une hyponatrémie à l’inclusion ont présenté la plus forte augmentation. 80% des patients traités par tolvaptan avec hyponatrémie ont présenté une normalisation de la Na sérique au jour 1, contre 40% des patients recevant le placebo. Ces patients ont également eu une réduction significative du poids corporel avec une amélioration des symptômes de l’HF. Une étude similaire menée chez 319 patients a randomisé des patients à 1 des 3 doses de tolvaptan (30, 60 ou 90 mg) ou un placebo, en plus d’un traitement HF standard pendant 60 jours. Les patients du groupe tolvaptan présentaient de petites augmentations de la Na sérique; la plus forte augmentation de Na a été observée chez les 21,3% des patients présentant une hyponatrémie initiale. Les patients traités par le Tolvaptan ont également présenté une diminution significative du poids corporel à 24 heures (médiane de 2,05 kg dans le groupe à la dose la plus élevée) sans modification de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de la fonction rénale ou du développement d’hypokaliémie.

Une étude plus vaste de 4133 patients a évalué les résultats à court et à long terme chez les patients admis avec une FH aiguë décompensée. Les patients ont été randomisés pour recevoir du Tolvaptan 30 mg / jour ou un placebo en plus des soins HF standard. Les résultats à court terme à 7 jours n’ont révélé aucune différence dans le résultat principal de l’état clinique global. Cependant, comme dans les études précédentes, le groupe tolvaptan avait une diminution significative du poids corporel et de la dyspnée. Il est à noter que le traitement au tolvaptan a également entraîné une augmentation significative de la soif, de la polyurie et de l’hypernatrémie (1,4% contre 0%). L’essai de suivi à long terme sur une durée moyenne de 9,9 mois n’a révélé aucune différence de mortalité toutes causes confondues, de décès cardiovasculaires ou d’hospitalisations à haute fréquence entre les groupes. Des améliorations de la dyspnée et de la Na sérique ont été maintenues tout au long du suivi avec des effets secondaires similaires à ceux observés dans l’essai à court terme. Une analyse par sous-groupe de 8% des patients présentant une hyponatrémie initiale a révélé une augmentation du Na sérique de 5,5 mmol / L et de 1,8 mmol / L dans les groupes tolvaptan et placebo, respectivement.

Des résultats similaires à court terme d’augmentation de la production d’urine et de sodium sérique ont été observés chez des patients présentant une HF stable recevant du lixivaptan, un autre antagoniste des récepteurs V2. Des doses uniques ascendantes du médicament ont été utilisées et ont produit une augmentation dose-dépendante de la production d’urine, mais aucun résultat à long terme avec cet agent n’a été publié.

L’antagonisme des récepteurs V1a en plus des récepteurs V2 présente l’avantage théorique supplémentaire de diminuer la postcharge en inhibant la contraction du muscle lisse médiée par l’AVP. Le Conivaptan est l’un de ces agents approuvés par la FDA pour le traitement de l’hyponatrémie hypervolémique. Dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, 84 patients atteints d’hyponatrémie ont été randomisés pour recevoir 1 des 2 doses de conivaptan (bolus de 20 mg suivi d’une perfusion de 96 heures de 40 ou 80 mg / jour) ou un placebo, en plus des traitements HF standard. Les deux doses de conivaptan ont été associées à une augmentation significative de la Na sérique. Les taux de Na ont augmenté de 6 mmol / L ou ont été normalisés dans 69% des doses de 40 mg / jour et 88,5% des doses de 80 mg / jour au jour 4, alors que seulement 20,7% du groupe placebo a atteint cet objectif.

Plusieurs études sur le conivaptan chez des patients atteints d’HF ont donné des résultats similaires à ceux avec des antagonistes des récepteurs V2. Les receveurs de conivaptan ont eu une augmentation de la production d’urine avec une diminution des pressions de remplissage des côtés gauche et droit et ont eu des effets secondaires minimes. En comparaison avec le furosémide seul, une combinaison de furosémide et de conivaptan a produit une augmentation dose-dépendante de la production urinaire. De plus, la combinaison avec des doses plus élevées de conivaptan (80 ou 120 mg / jour) a entraîné une augmentation faible mais significative de la Na sérique.

Le rôle précis des antagonistes de la vasopressine dans la prise en charge des patients hyponatrémiques à HF reste flou. Bien qu’aucun effet sur la mortalité n’ait été observé dans les essais cliniques, il y a une nette amélioration des symptômes dans la majorité des études. À ce jour, aucune étude n’a comparé directement les effets de V2 et des antagonistes combinés V2/V1a-recpéteurs, ce qui reste une question clinique intéressante. Il est important de noter que dans toutes les études susmentionnées, les antagonistes de la vasopressine ont été utilisés conjointement avec un traitement HF habituel (y compris les diurétiques) et n’ont pas été étudiés en remplacement des diurétiques de l’anse.

6. Conclusion

L’hyponatrémie dans l’HF est un phénomène fréquent lié à l’activation d’une multitude de voies neurohormonales, y compris le SNS, le RAAS, et en particulier la libération accrue d’AVP. En plus d’être fréquente, l’hyponatrémie est associée à une mortalité accrue dans la population HF. Le traitement a traditionnellement consisté en un blocage du RAAS et du SNS en combinaison avec des diurétiques en boucle et thiazidiques et une restriction alimentaire de l’eau. Bien que cette approche puisse être efficace, les diurétiques ont plusieurs effets secondaires métaboliques néfastes et peuvent potentiellement aggraver l’hyponatrémie et la fonction cardiaque. L’antagonisme de la vasopressine représente un objectif logique dans la prise en charge de l’hyponatrémie dans la population HF. Il a été démontré que ces agents augmentaient la clairance sérique de l’AN et de l’eau libre et amélioraient les symptômes de l’HF, mais il n’a pas encore été démontré qu’ils réduisaient la mortalité à long terme. D’autres essais sont nécessaires pour définir un rôle exact des antagonistes de la vasopressine chez les patients atteints d’HF.