INTRODUCTION
Les antibiotiques bêta-lactamines sont des médicaments couramment prescrits et des réactions allergiques à ceux-ci ont été fréquemment rapportées. Leur structure moléculaire commune est le cycle bêta-lactame, qui est lié à un deuxième cycle de structure variable.
L’acide clavulanique est un antibiotique bêta-lactamique ayant une action inhibitrice puissante contre les bêta-lactamases, mais avec une faible activité antibactérienne. En pratique clinique, il est associé à l’amoxicilline, qui a une puissante activité antimicrobienne. Des études menées jusqu’à présent indiquent que l’acide clavulanique se détériore en métabolites instables à faible caractère immunogène et que peu de cas d’allergies à ce composé, soit retardées 1, soit immédiates 2, ont été rapportés.
Dans notre clinique externe, il n’est pas possible de déterminer desgE spécifiques à l’acide clavulanique, ni de faire un test intradermique avec de l’acide clavulanique seul, car il n’existe aucun composé commercial contenant uniquement cette molécule. De plus, il n’existe actuellement aucun test standard à l’acide clavulanique et la sensibilité desgE spécifiques lorsque ce test est disponible est faible.
Cependant, au cours des dernières années, il y a eu un certain nombre de rapports d’allergie à l’acide clavulanique dans la combinaison acide clavulanique -amoxicilline. Il est important de distinguer ce type d’allergie en raison des implications cliniques d’un diagnostic d’allergie à l’amoxicilline.
L’objectif de cette étude était de décrire plusieurs cas d’allergie à l’acide clavulanique chez des enfants ayant précédemment toléré l’amoxicilline, le processus de diagnostic et les alternatives thérapeutiques que nous avons proposées. Bien qu’il soit connu qu’il n’existe pas de réactivité croisée claire entre l’A-CL et l’axétil du céfuroxime, il a été décidé d’utiliser TPO avec l’axétil du céfuroxime afin de couvrir un spectre d’action similaire avec l’A-CL. Tous les enfants inclus dans l’étude ont toléré l’amoxicilline par la suite sans problème.
OBJECTIFS
Présenter une série de cas d’enfants ayant présenté une réaction indésirable suggérant une hypersensibilité médiée par lesgE après l’administration orale d’amoxicilline/acide clavulanique et chez lesquels une hypersensibilité à l’acide clavulanique a été identifiée.
PATIENTS ET MÉTHODES
Une étude descriptive rétrospective d’enfants diagnostiqués allergiques à l’acide clavulanique (n = 10) dans la Section des allergies Pédiatriques de l’Hôpital Universitaire Dr Peset, à Valence (Espagne), de 2000 à 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
Les enfants ont été considérés comme allergiques à l’A-CL lorsqu’ils ont démontré une réaction à ce médicament, qui peut être médiée par desgE, immédiate ou retardée. L’gE spécifique (système de CAP) a été considérée comme positive lorsqu’elle était supérieure à 0,35 KUA / l. Les tests de piqûres cutanées ont été considérés comme positifs avec une papule de 3 mm de diamètre apparue après 15 à 20 minutes. avec une réponse négative obtenue à partir du contrôle salin (solution saline à 0,9%) et une réponse positive à partir de l’histamine. Chez les patients chez lesquels une réaction intradermique (ID) a été réalisée, la taille de la papule a été enregistrée avant et 20 minutes après le test. Les résultats ont été considérés comme positifs lorsqu’une augmentation du diamètre de la papule (5 mm) a été observée. Les tests cutanés ont été mesurés à 15-20 minutes (réaction immédiate), 6-8 heures (réaction semi-retardée) et 48-72 heures (réaction retardée). Afin d’établir un critère de spécificité et d’exclure les réactions irritantes dans les tests cutanés avec A-CL, nous avons utilisé 20 témoins sains appariés en âge et en sexe avec l’un de nos patients, et chez lesquels les tests cutanés ont donné des résultats négatifs pour les mêmes concentrations utilisées pour le diagnostic de notre série de cas.
Dans les cas où cela a été indiqué (négativité dans les tests précédents), le Test de tolérance orale (OTT) a été effectué avec de l’amoxicilline administrée par voie orale à des doses croissantes progressivement (1/100 de la dose thérapeutique, 1/10 de la dose thérapeutique et de la dose thérapeutique à l’hôpital, à des intervalles de 1 heure (pour évaluer les réactions immédiates et accélérées), et la dose thérapeutique a ensuite été recommandée à la maison toutes les 12 heures pendant 7 jours (pour évaluer les réactions retardées). Par la suite, l’OTT a été réalisée avec A-CL, suivant la même méthode que celle décrite précédemment. Les parents des enfants ont été avertis qu’en cas de réaction, ils devraient arrêter le médicament et s’auto-administrer un antihistaminique oral et / ou un corticoïde, et consulter notre équipe. L’OTT était considéré comme positif si un effet indésirable devenait évident (urticaire et / ou angio-œdème, exanthème maculopapulaire, érythème multiforme, etc.) au cours du traitement ou une fois le traitement terminé. De tels effets indésirables sont survenus au cours des 30 premières minutes suivant l’administration orale; par conséquent, tous les cas ont été considérés comme des réactions immédiates. Par la suite, les patients ont toléré l’amoxicilline sans aucune preuve de réaction indésirable.
Dans les cas de contestation orale positive de l’A-CL, une OTT a été réalisée avec le céfuroxime axétil administré par voie orale selon la méthode décrite ci-dessus, une fois que des résultats négatifs ont été obtenus avec une étude du SYSTÈME CAP pour le céfaclor et un test cutané pour le céfuroxime.
RÉSULTATS
De 2000 à 2005, 10 enfants allergiques à l’acide clavulanique (6 hommes et 4 femmes) âgés de 4 à 12 ans ont été traités dans la Section des allergies pédiatriques de l’Hôpital Universitaire Dr Peset, à Valence. Leurs symptômes cliniques étaient l’urticaire, l’angio-œdème ou l’urticaire-angio-œdème. Ces symptômes sont apparus chez tous les patients immédiatement après l’administration orale du médicament. Pour mener l’étude, il est nécessaire de collecter des données suffisantes et précises sur les symptômes cliniques et la relation chronologique entre l’administration du médicament et les symptômes.
Si les antécédents médicaux suggèrent une réaction due à une hypersensibilité, une fois que le patient a été informé (et ses parents ou tuteurs) des risques possibles associés et que leur consentement a ensuite été obtenu, le test d’allergie peut être effectué. Les tests cutanés doivent être évalués pour les réactions immédiates (1 à 45 minutes, en moyenne 20 minutes), accélérées (8 heures) et retardées (48 à 72 heures).
Chez nos 10 patients, nous avons trouvé des réactions immédiates à l’A-CL chez des enfants qui avaient précédemment toléré le même composé. Ces patients se sont plaints d’urticaire ou d’angio-œdème urticaire quelques heures après le début du traitement par A-CL.
Dans tous les cas, les tests d’gE spécifiques, les tests de piqûre et le test d’identification des agents bêta-lactames étaient négatifs. Les cas (n = 10) se sont avérés tolérants à l’administration orale de doses de 50 mg / kg / jour d’amoxicilline pendant 7 jours. Comme l’acide clavulanique sous sa forme isolée n’était pas disponible, nous avons effectué les tests de piqûre et d’identification pour A-CL dans tous les cas. Après la démonstration de la négativité du test cutané, les patients ont reçu de l’A-CL par voie orale (50 mg / kg / jour), où les réactions précédemment mentionnées ont été révélées. Conformément aux résultats publiés par d’autres auteurs, nous avons constaté qu’il n’y avait pas de risque supplémentaire chez les patients ayant des antécédents de réactions à d’autres médicaments. Les patients ont toléré l’amoxicilline sans aucun signe d’effet indésirable.
DISCUSSION
Un diagnostic fiable est compliqué, d’une part par la difficulté de trouver une préparation contenant exclusivement de l’acide clavulanique pour effectuer les tests cutanés, et d’autre part en raison de l’absence de tests in vitro pour détecter desgE spécifiques valables pour cette molécule. De cette façon, le diagnostic est basé sur l’exclusion de la sensibilité à l’amoxicilline après une réaction à A-CL. Dans de telles circonstances, nous pouvons supposer que la molécule d’acide clavulanique est responsable de la réaction.
La réponse au test cutané diminue de 10% par an après la réaction allergique et 78% des patients ayant des réactions antérieures à la pénicilline donnent des résultats négatifs lors des tests cutanés effectués après 10ans après avoir évité ce médicament. Dans notre série de cas, le délai entre la réaction et la réalisation du test était d’environ un an, ce qui porte à croire que les résultats des tests cutanés étaient exacts et qu’il n’était pas nécessaire de répéter les tests cutanés un mois après la provocation pour exclure les faux négatifs.
Face à un diagnostic d’allergie à l’acide clavulanique, il est nécessaire de trouver des thérapies alternatives couvrant le spectre antimicrobien de l’association A-CL. La réactivité croisée entre la pénicilline et la céphalosporine est estimée à 10% pour les céphalosporines de première génération et à 1-3% pour les céphalosporines de troisième génération3. Dans notre cas, nous avons recommandé l’administration orale de céfuroxime-axétil à la suite d’un résultat négatif aux tests cutanés et à la détermination d’gE spécifiques pour le céfaclor, en raison du manque de disponibilité d’gE spécifiques pour le céfuroxime. Par conséquent, étant donné le spectre d’action similaire de l’acide clavulanique et du céfuroxime-axétil dans les infections pour lesquelles l’acide clavulanique tend à être la première option, ce dernier médicament peut être prescrit en alternative4,5.
En raison de l’activité croisée nulle de l’acide clavulanique avec d’autres bêta-lactamases, une fois la tolérance à l’amoxicilline confirmée, nous pouvons recommander l’évitement sélectif de l’acide clavulanique.
En résumé, nous soulignons que: 1) bien que l’allergie à l’acide clavulanique soit peu fréquente, cette molécule doit être suspectée lors de l’étude de la cause d’une réaction indésirable à l’amoxicilline / acide clavulanique. 2) nous avons pu confirmer une hypersensibilité à l’acide clavulanique par un défi oral positif à l’acide amoxicilline-clavulanique et une tolérance à l’amoxicilline après cela. 3) Étant donné la réactivité croisée négligeable de l’acide clavulanique avec d’autres bêta-lactamases, il n’est pas nécessaire d’interdire le reste des antibiotiques appartenant à la même famille.