Fiche d’information sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Qu’est-ce que la maladie de Charcot-Marie-Tooth?

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) fait partie d’un groupe de troubles qui causent des dommages aux nerfs périphériques — les nerfs qui transmettent des informations et des signaux du cerveau et de la moelle épinière vers et depuis le reste du corps, ainsi que des informations sensorielles telles que le toucher vers la moelle épinière et le cerveau. La CMT peut également affecter directement les nerfs qui contrôlent les muscles. Une faiblesse musculaire progressive devient généralement perceptible à l’adolescence ou au début de l’âge adulte, mais l’apparition de la maladie peut survenir à tout âge. Parce que les nerfs plus longs sont affectés en premier, les symptômes commencent généralement dans les pieds et le bas des jambes, puis peuvent affecter les doigts, les mains et les bras. La plupart des personnes atteintes de CMT ont un certain handicap physique, bien que certaines personnes ne sachent peut-être jamais qu’elles sont atteintes de la maladie.

La CMT, également appelée neuropathie motrice et sensorielle héréditaire, est l’un des troubles neurologiques héréditaires les plus courants, affectant environ 126 000 personnes aux États-Unis et 2,6 millions de personnes dans le monde. Presque tous les cas sont hérités. Il est possible d’avoir deux types ou plus de CMT, ce qui se produit lorsque la personne présente des mutations dans deux gènes ou plus, chacun provoquant une forme de la maladie. La CMT est une maladie génétique hétérogène, ce qui signifie que des mutations dans différents gènes peuvent produire des symptômes cliniques similaires. Le CMT doit son nom aux trois médecins qui l’ont décrit en 1886.

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif contre la CMT, mais elle peut être prise en charge par un traitement de soutien. La CMT ne met généralement pas la vie en danger et affecte rarement les muscles impliqués dans des fonctions vitales comme la respiration. Les personnes atteintes de la plupart des formes de CMT ont une espérance de vie normale.

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Quelles sont les causes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth?

Une cellule nerveuse communique des informations à des cibles distantes en envoyant des signaux électriques dans une partie longue et mince de la cellule appelée axone. L’axone est entouré de myéline, un revêtement qui agit comme l’isolation d’un fil électrique et facilite la transmission à grande vitesse des signaux électriques. Sans gaine d’axone et de myéline intacte, les signaux qui courent le long du nerf et de l’axone sont lents ou ont un signal faible, ce qui signifie que les cellules nerveuses périphériques deviennent incapables d’activer les muscles ou de relayer les informations sensorielles des membres vers la moelle épinière et le cerveau.

La CMT est causée par des mutations dans des gènes qui soutiennent ou produisent des protéines impliquées dans la structure et la fonction de l’axone nerveux périphérique ou de la gaine de myéline. Plus de 40 gènes ont été identifiés dans la CMT, chaque gène étant lié à un ou plusieurs types de la maladie. De plus, plusieurs gènes peuvent être liés à un type de CMT. Plus de la moitié de tous les cas de CMT sont causés par une duplication du gène PMP22 sur le chromosome 17.

Bien que différentes protéines soient anormales dans différentes formes de maladie de la CMT, toutes les mutations affectent principalement le fonctionnement normal des nerfs périphériques. Les défauts génétiques de la myéline provoquent un dysfonctionnement du revêtement, qui déforme ou bloque les signaux nerveux, tandis que d’autres mutations limitent la fonction axonale et provoquent une perte axonale.

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Quels sont les symptômes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth?

La CMT affecte à la fois les nerfs sensoriels et moteurs (nerfs qui déclenchent une impulsion pour qu’un muscle se contracte) dans les bras, les mains, les jambes et les pieds. Les nerfs affectés dégénèrent lentement et perdent la capacité de communiquer avec leurs cibles éloignées. La dégénérescence du nerf moteur entraîne une faiblesse musculaire et une diminution de la masse musculaire (atrophie) dans les bras, les jambes, les mains ou les pieds.

Les caractéristiques précoces typiques comprennent une faiblesse ou une paralysie des muscles du pied et de la partie inférieure de la jambe, ce qui peut entraîner des difficultés à lever le pied (chute du pied) et une démarche à pas élevé avec des trébuchements ou des chutes fréquents. Les individus peuvent également remarquer des problèmes d’équilibre. Les déformations du pied, telles que les arches hautes et les orteils recourbés (pieds-marteaux), sont également courantes dans le CMT. Le bas des jambes peut prendre une forme de « bouteille de champagne inversée » en raison de la perte de masse musculaire. Au fur et à mesure que la maladie progresse, une faiblesse et une atrophie peuvent survenir dans les mains, entraînant des difficultés de motricité fine. La dégénérescence des axones nerveux sensoriels peut entraîner une capacité réduite à ressentir la chaleur, le froid et le toucher. Les sens de vibration et de position (proprioception) sont souvent diminués chez les personnes atteintes de CMT. La maladie peut également provoquer une courbure de la colonne vertébrale (scoliose) et un déplacement de la hanche. De nombreuses personnes atteintes de CMT développent des contractures — un raccourcissement chronique des muscles ou des tendons autour des articulations, ce qui empêche les articulations de bouger librement. Les crampes musculaires sont courantes. La douleur nerveuse peut varier de légère à sévère, et certaines personnes peuvent avoir besoin d’appareils orthopédiques pour maintenir leur mobilité. Certaines personnes atteintes de CMT éprouvent des tremblements, et la vision et l’ouïe peuvent également être affected.In dans de rares cas, des difficultés respiratoires peuvent survenir si les nerfs qui contrôlent les muscles du diaphragme sont affectés.

La gravité des symptômes peut varier considérablement d’un individu à l’autre et même d’un membre de la famille atteint de la maladie et d’une mutation génétique. La progression des symptômes est progressive.

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Comment la maladie de Charcot-Marie-Tooth est-elle héréditaire?

Les mutations génétiques de la CMT sont héritées selon trois modèles distincts: autosomique dominante, autosomique récessive et liée à l’X, qui sont toutes liées aux chromosomes d’une personne. Chaque personne a 23 paires de chromosomes. Les 22 premières paires sont appelées « autosomes » et sont héritées indépendamment du sexe biologique de la personne. Chaque individu possède normalement deux copies de chaque gène sur les autosomes, une héritée de chaque parent. La dominance autosomique signifie qu’une seule copie du gène CMT – de l’un ou l’autre des parents — est nécessaire pour contracter la maladie, et un enfant d’un parent affecté (mère ou père) a 50% de chances d’hériter du trouble. Les troubles autosomiques récessifs se produisent lorsqu’un enfant reçoit deux gènes mutés, un de chaque parent; aucun des deux parents n’aurait normalement la maladie. Leurs enfants ont 25% de chances d’hériter de la maladie. Les troubles autosomiques, dominants et récessifs, affectent également les hommes et les femmes.

D’autres types de CMT sont hérités de manière liée à l’X, ce qui signifie qu’ils dépendent des chromosomes qui déterminent le sexe d’une personne. Les femmes ont deux chromosomes X, un hérité de chaque parent. Les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y, le chromosome Y étant hérité du père. Un fils d’une mère porteuse d’un trouble sur l’un de ses chromosomes X a 1 chance sur 2 d’en hériter.

Dans certains cas, une nouvelle mutation se produit spontanément dans le matériel génétique de la personne lors de la conception, sans avoir été transmise par la famille. La nouvelle mutation peut ensuite être transmise aux enfants d’un individu.

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Quels sont les types de maladie de Charcot-Marie-Tooth?

Il existe de nombreux types de maladies à CMT, qui peuvent présenter certains symptômes, mais qui varient selon le mode d’hérédité, l’âge d’apparition et si la gaine axone ou la gaine de myéline est impliquée.

CMT1 est causée par des anomalies de la gaine de myéline. Le trouble autosomique dominant comporte six sous-types principaux.

• CMT1A résulte d’une duplication du gène sur le chromosome 17 qui porte les instructions de production de la protéine de myéline périphérique-22 (PMP22). La protéine PMP22 est un composant essentiel de la gaine de myéline. La surexpression de ce gène provoque la structure et la fonction anormales de la gaine de myéline. La CMT1A est généralement progressive lentement. Les individus éprouvent une faiblesse et une atrophie des muscles du bas des jambes à partir de l’enfance; plus tard, ils éprouvent une faiblesse des mains, une perte sensorielle et des problèmes de pieds et de jambes. Une neuropathie différente de la CMT1A appelée neuropathie héréditaire avec prédisposition à la paralysie sous pression (HNPP) est causée par une délétion de l’un des gènes PMP22. Dans ce cas, des taux anormalement bas du gène PMP22 entraînent une neuropathie démyélinisante épisodique et récurrente.
• CMT1B est causée par des mutations dans le gène qui porte les instructions de fabrication de la protéine de myéline zéro (MPZ, également appelée P0), qui est un autre composant critique de la gaine de myéline. La plupart de ces mutations sont des mutations ponctuelles, ce qui signifie qu’une erreur se produit dans une seule lettre du code génétique de l’ADN. À ce jour, les scientifiques ont identifié plus de 120 mutations ponctuelles différentes dans le gène P0. CMT1B produit des symptômes similaires à ceux trouvés dans CMT1A.
• D’autres causes moins fréquentes de CMT1 résultent de mutations dans les gènes SIMPLES (également appelés LITAF), EGR2, PMP22 et NEFL, respectivement.

La CMT2 résulte d’anomalies de l’axone de la cellule nerveuse périphérique, plutôt que de la gaine de myéline, et est moins fréquente que la CMT1. Ce trouble autosomique dominant a plus d’une douzaine de sous-types (dont certains ont leurs propres variantes), chaque sous-type étant associé à des mutations dans un gène spécifique. Les symptômes sont similaires à ceux observés chez CMT1, mais les personnes atteintes de CMT2 ont souvent moins d’invalidité et de perte sensorielle que les personnes atteintes de CMT1. L’apparition de la CMT2 survient généralement dans l’enfance ou l’adolescence. Certains types de CMT2 peuvent présenter une atteinte des cordes vocales ou du nerf phrénique, causant des problèmes d’élocution ou de respiration.

La CMT3, ou maladie de Dejerine-Sottas, est une neuropathie démyélinisante particulièrement sévère qui commence dans la petite enfance. Les nourrissons ont une atrophie musculaire sévère, une faiblesse, un retard de développement de la motricité et des problèmes sensoriels. Les symptômes peuvent évoluer vers une invalidité grave, une perte de sensation et une courbure de la colonne vertébrale. Ce trouble rare peut être causé par des mutations dans plusieurs gènes, y compris PMP22, MPZ et EGR2, et peut être hérité de manière dominante ou récessive.

CMT4 comprend plusieurs sous-types de neuropathies démyélinisantes et axonales et motrices héritées de manière autosomique récessive. Chaque sous-type de neuropathie est causé par une mutation dans un gène différent (plusieurs gènes ont été identifiés dans CMT4). Les mutations peuvent affecter une population ethnique particulière et produire des caractéristiques physiologiques ou cliniques distinctes. Les personnes atteintes de CMT4 développent généralement des symptômes de faiblesse des jambes dans l’enfance et à l’adolescence, elles peuvent ne pas être capables de marcher. Le CMT4 est rare aux États-Unis.

CMTX1 (également appelé CMT X, Type 1) est la deuxième forme la plus courante de CMT. Cette maladie liée à l’X est causée par des mutations dans un gène qui fournit des instructions pour fabriquer la protéine connexine-32. La protéine connexin-32 se trouve dans les cellules de Schwann myélinisantes — des cellules qui s’enroulent autour des axones nerveux et constituent la gaine de myéline. Les mâles qui héritent du gène muté présentent des symptômes modérés à sévères de la maladie à partir de la fin de l’enfance ou de l’adolescence. Les femelles qui héritent d’un gène muté développent souvent des symptômes plus légers que les mâles ou ne présentent pas de symptômes.

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Comment diagnostique-t-on la maladie de Charcot-Marie-Tooth?

Le diagnostic de CMT commence par des antécédents médicaux détaillés, des antécédents familiaux et un examen neurologique. Un médecin recherchera des signes de faiblesse musculaire dans les bras, les jambes, les mains et les pieds, une diminution de la masse musculaire, une diminution des réflexes tendineux et une perte sensorielle. Le médecin recherchera également des preuves de déformations du pied et d’autres problèmes orthopédiques, tels qu’une scoliose légère ou une formation anormale de l’articulation de la hanche. Un signe spécifique qui peut être trouvé chez les personnes atteintes de CMT1 est une hypertrophie nerveuse qui peut être ressentie ou même vue à travers la peau, en particulier au niveau du coude. Ces nerfs hypertrophiques, appelés nerfs hypertrophiques, sont causés par des gaines de myéline anormalement épaissies.

Le médecin peut commander des études de conduction nerveuse et une électromyographie (EMG). Pendant les études de conduction nerveuse, des électrodes sont placées sur la peau au-dessus d’un muscle ou d’un nerf. Ces électrodes produisent une petite impulsion électrique qui stimule les nerfs et fournit des informations quantifiables en capturant l’activité électrique d’un muscle ou d’un nerf distal (ceux des mains, des bras, des jambes et des pieds) qui peuvent aider le médecin à établir un diagnostic. L’EMG consiste à insérer une électrode à aiguille à travers la peau jusqu’au muscle et à mesurer l’activité bioélectrique des muscles. Des anomalies spécifiques dans les lectures signifient une perte d’axone. L’EMG peut être utile pour caractériser davantage la distribution, l’activité et la gravité de l’atteinte nerveuse périphérique.

Les tests génétiques, qui consistent à analyser un échantillon de sang, permettent de détecter les types de CMT les plus courants (les tests ADN ne sont actuellement pas disponibles pour tous les types de CMT).

Une biopsie nerveuse consiste à retirer et à analyser un petit morceau de nerf périphérique au microscope, généralement prélevé sur le mollet de la jambe par une incision dans la peau. Les personnes atteintes de CMT1 présentent généralement des signes de myélinisation anormale. Plus précisément, on peut voir des formations ressemblant à des bulbes d’oignon qui représentent des axones entourés de couches de cellules de Schwann remyélinisantes. Les personnes atteintes de CMT2 présentent généralement des signes de dégénérescence des axones sans preuve de démyélinisation.

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Comment la maladie de Charcot-Marie-Tooth est-elle traitée ?

Il n’y a pas de remède contre la CMT, mais les thérapies physiques et ergonomiques, les appareils orthopédiques et autres appareils orthopédiques, ainsi que la chirurgie orthopédique peuvent aider les gens à faire face aux symptômes invalidants de la maladie. En outre, des médicaments anti-douleur peuvent être prescrits aux personnes souffrant de douleurs nerveuses sévères.

Il est important de maintenir la mobilité, la flexibilité et la force musculaire. Commencer un programme de traitement tôt peut retarder ou réduire la dégénérescence nerveuse et la faiblesse musculaire avant qu’elle ne progresse au point d’invalidité. La thérapie physique comprend l’entraînement en force musculaire, l’étirement des muscles et des ligaments et des exercices aérobiques modérés. Un programme d’exercices spécialisés approuvé par le médecin de la personne peut aider à développer l’endurance, à augmenter l’endurance et à maintenir la santé globale.

De nombreuses personnes atteintes de CMT ont besoin d’orthèses de cheville et d’autres appareils orthopédiques pour maintenir leur mobilité quotidienne et prévenir les blessures. Les bretelles peuvent aider à prévenir les entorses de la cheville en offrant soutien et stabilité lors d’activités telles que la marche ou la montée des escaliers. Des chaussures ou des bottes hautes peuvent également soutenir la personne pour les chevilles faibles. Les attelles de pouce peuvent aider à la faiblesse de la main et à la perte de motricité fine. Les appareils fonctionnels doivent être utilisés avant que l’invalidité ne s’installe, car ils peuvent prévenir la tension musculaire et réduire l’affaiblissement musculaire.

Certaines personnes atteintes de CMT peuvent décider de subir une chirurgie orthopédique pour traiter de graves déformations du pied et des articulations, améliorer la capacité de marcher et atténuer la douleur.

L’ergothérapie consiste à apprendre de nouvelles façons de faire face aux activités de la vie quotidienne. Par exemple, les personnes ayant une faiblesse dans les bras et les mains peuvent apprendre à utiliser des fermetures Velcro ou des fermoirs au lieu de boutons sur leurs vêtements, ou de nouvelles façons de se nourrir à l’aide de technologies d’assistance.

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Quelles recherches sont faites?

La mission de l’Institut National des Troubles Neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) est de rechercher des connaissances fondamentales sur le cerveau et le système nerveux et d’utiliser ces connaissances pour réduire le fardeau des maladies neurologiques. Le NINDS est une composante des Instituts nationaux de la santé (NIH), le principal défenseur de la recherche biomédicale dans le monde.

La recherche en cours sur la CMT comprend des efforts pour identifier davantage de gènes et de protéines mutants responsables des différents sous-types de maladies, découvrir les mécanismes de la dégénérescence nerveuse et de l’atrophie musculaire dans le but de développer des interventions pour arrêter ou ralentir ces processus débilitants, et développer des thérapies pour inverser la dégénérescence nerveuse et l’atrophie musculaire.

Le NINDS soutient le Réseau de recherche clinique sur les maladies rares des NIH, qui est composé de différents consortiums de recherche visant à améliorer la disponibilité des informations sur les maladies rares, des études cliniques et des informations sur la recherche clinique. Le Consortium sur les neuropathies héréditaires du Réseau mène des études qui comprennent une analyse de l’histoire naturelle de la CMT, la recherche de nouveaux gènes et de ceux qui modifient les symptômes d’un individu, le développement de thérapies et des programmes de formation pour éduquer les futurs chercheurs sur les neuropathies héréditaires. Pour plus d’informations sur le Réseau de Recherche clinique sur les Maladies Rares et ses consortiums, voir Informations sur les maladies rares.

Les scientifiques étudient la régulation du gène PMP22 pour concevoir et valider des tests qui mesurent la présence, la quantité ou l’activité d’un objet cible. D’autres études examinent les effets des petites molécules sur le système biologique afin de développer de nouveaux traitements. Des écrans à haut débit (un moyen d’évaluer rapidement l’activité biologique d’un grand nombre de composés) peuvent identifier des médicaments candidats qui réduisent les niveaux de PMP22. Des recherches supplémentaires se concentrent sur la façon dont les mitochondries, la centrale électrique de la cellule, peuvent jouer un rôle dans la dégénérescence axonale observée dans la CMT, ainsi que dans d’autres maladies.

Une étude longitudinale collaborative des NIH espère déterminer l’histoire naturelle de la CMT et comment la présence d’une certaine mutation génétique peut entraîner des types de maladies et des symptômes. En outre, une étude en deux parties recherche de nouveaux gènes responsables de la maladie ainsi que des gènes qui ne causent pas la maladie mais peuvent modifier les symptômes d’une personne. D’autres scientifiques financés par les NIH utilisent le séquençage de nouvelle génération (qui permet d’identifier rapidement la structure de millions de petits fragments d’ADN en même temps) pour identifier de nouveaux gènes CMT.

La thérapie génique est un autre domaine de recherche prometteur. Des expériences impliquant des cultures cellulaires et des modèles animaux de la maladie ont montré qu’il était possible de délivrer des gènes aux cellules et aux muscles de Schwann. D’autres études montrent des facteurs trophiques ou des facteurs de croissance nerveuse, tels que l’hormone androgène qui empêche la dégénérescence nerveuse.

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Où puis-je obtenir plus d’informations?

Pour plus d’informations sur les troubles neurologiques ou les programmes de recherche financés par l’Institut national des Troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, contactez le Réseau de ressources et d’Information sur le cerveau (BRAIN) de l’Institut au :

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
301-496-5751
800-352-9424

Des informations sont également disponibles auprès des organisations suivantes:

CMT Research Foundation
4062 Peacetree Street, Suite A209
Atlanta, GA 30319

Association Charcot-Marie-Tooth (CMTA)
P.O. Boîte 105
Glenolden, PA 19036
800-606- CMTA (2682)
610-499-9264

Association de la dystrophie musculaire
3300 East Sunrise Drive
Tucson, AZ 85718-3208
800-572-1717
520-529-2000

Génétique Accueil Référence
Bibliothèque nationale de médecine, NIH

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« Fiche d’information sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth », NINDS, Date de publication Juin 2018.

Numéro de publication des NIH. 18-NS-4897

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Préparée par:
Bureau des communications et de la liaison publique
Institut National des Troubles neurologiques et des Accidents vasculaires cérébraux
Instituts nationaux de la Santé
Bethesda, MD 20892-2540

Le matériel lié à la santé de NINDS est fourni à titre d’information seulement et ne représente pas nécessairement l’approbation ou une position officielle de l’Institut National des Troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux ou de tout autre organisme fédéral. Des conseils sur le traitement ou les soins d’un patient doivent être obtenus en consultant un médecin qui a examiné ce patient ou qui connaît ses antécédents médicaux.

Toutes les informations préparées par NINDS sont dans le domaine public et peuvent être copiées librement. Le crédit aux NINDS ou aux NIH est apprécié.