Avec un certain nombre de produits thérapeutiques enfin sur le marché et plusieurs en cours d’essais cliniques, la thérapie cellulaire occupe progressivement le devant de la scène en immuno-oncologie. L’objectif est maintenant de passer de la démonstration que la thérapie cellulaire est un outil essentiel dans la lutte contre le cancer à l’optimisation des processus de fabrication de produits pour des centaines de patients, pour différentes conditions et à un prix raisonnable. Nous discutons ici de certaines des difficultés de croissance rencontrées par l’industrie et des solutions possibles.
En thérapie cellulaire, les cellules sont utilisées comme agent thérapeutique. Dans les thérapies autologues, les cellules d’intérêt, prélevées sur le patient, sont génétiquement modifiées si nécessaire, dilatées et réinjectées chez le même patient. Le même processus se produit dans les thérapies allogéniques, mais ici, les cellules sont collectées auprès d’un donneur sain histocompatible et infusées chez un patient.
Les premiers produits mis sur le marché ont montré une efficacité dans les cancers liquides. En plus des produits à base de lymphocytes T récepteurs d’antigènes chimériques (CAR), les lymphocytes T, les cellules tueuses naturelles et les macrophages peuvent être génétiquement modifiés pour exprimer des récepteurs de lymphocytes T guidés pour reconnaître les antigènes cancéreux. Ces produits pourraient améliorer la sécurité et l’efficacité, tout en étant également applicables aux cancers solides. Cependant, cette approche présente plusieurs défis en raison de la structure tridimensionnelle et des divers mécanismes d’évasion immunitaire développés par le microenvironnement tumoral. Ici, les thérapies combinées, dans lesquelles la thérapie cellulaire est en synergie avec d’autres traitements du cancer (par ex. chimiothérapie ou inhibiteurs des points de contrôle immunitaires) sont actuellement à l’étude.
Pour améliorer la sécurité du produit, des protocoles appropriés pour atténuer les toxicités liées à l’administration du produit ont été introduits et des produits de thérapie cellulaire dotés de mécanismes d’arrêt intégrés ont été générés pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte. Alors que la thérapie cellulaire cherche à étendre ses applications au-delà de l’immuno-oncologie, le domaine s’appuiera sur des approches systématiques et l’analyse de grands ensembles de données pour soutenir efficacement chaque étape du cycle de vie du développement du produit.
Les thérapies autologues ont évolué à partir d’un cadre académique et clinique, le développement précoce ayant lieu en clinique — souvent sous exemption hospitalière. En conséquence, plusieurs problèmes de fabrication ont été hérités de ces paramètres, tels que le manque d’automatisation et une chaîne d’approvisionnement sous-développée. Par définition, les thérapies autologues sont personnalisées, et pour cette raison, le maintien de la chaîne de traçabilité et de l’identité est essentiel tout au long du processus de fabrication, car le fait de ne pas documenter l’identité du produit pourrait être fatal pour le patient. Cela renforce également la nécessité de relever tous les défis logistiques et de développer des systèmes de transport adaptés.
L’industrie a développé un modus operandi qui répond aux nouveaux besoins de fabrication en élargissant les opérations. La production est maintenue à proximité de la clinique, souvent avec des suites de fabrication situées sur le site de l’hôpital ou à proximité. Un alignement étroit avec le soutien analytique est également essentiel afin de réduire le temps consacré à l’activité de chimie, de fabrication et de contrôle (CMC). Pour augmenter l’efficacité du temps, l’automatisation a maintenant commencé à être utilisée, souvent avec une production 24 heures sur 24, fonctionnant sept jours sur sept pour suivre la production manufacturière. Cela nécessite une approche différente de la main-d’œuvre, en s’éloignant des schémas de travail classiques. Nous nous attendons à voir beaucoup plus d’innovation dans ce secteur avec le développement de systèmes modulaires automatisés et fermés pour la fabrication de thérapies cellulaires à l’échelle du patient. Une optimisation supplémentaire des processus de fabrication permettra de surmonter les goulots d’étranglement actuels et de réduire les coûts substantiels actuellement associés aux produits autologues.
La mise à l’échelle est une alternative à la mise à l’échelle, où la fabrication est centralisée et exploitée à grande échelle. Comme certaines entreprises établissent leurs propres centres de fabrication dotés de capacités de CMC et d’assurance qualité dans des points géographiques stratégiques, d’autres choisissent de s’associer à des organisations de fabrication sous contrat appropriées ou d’accéder à des centres de fabrication. La mise à l’échelle est un modèle compatible avec les produits prêts à l’emploi allogéniques, où de grands lots sont produits pour traiter des centaines de patients.
A cette fin, un matériau de départ approprié disponible en quantités illimitées, compatible avec tous les haplotypes et se prêtant à toutes indications sera avantageux. Le concept de génération d’une cellule donneuse universelle hypoimmunogène, à utiliser comme matériau de départ, en différenciant les cellules souches pluripotentes inductibles (IPSC) a été poursuivi par un certain nombre d’entreprises. Comme les CSPI peuvent se diviser indéfiniment, ils pourraient fournir le matériau de départ abondant requis pour la fabrication de grands lots de thérapie cellulaire.
Alternativement, une source de matière de départ pourrait provenir du processus de transdifférenciation cellulaire. En identifiant des commutateurs régulateurs clés, tels que des facteurs de transcription, il est possible de convertir n’importe quel type de cellule humaine en n’importe quel autre sans avoir besoin de passer par un stade de cellule souche pluripotente.1 Approches telles que celle-ci (p. ex. Mogrify) identifient et classent systématiquement les facteurs de transcription, grâce à une analyse de données à grande échelle et à la bioinformatique de nouvelle génération, qui peuvent ensuite être livrés de manière virale pour accélérer et améliorer la différenciation cellulaire ou la conversion cellulaire (par exemple, les fibroblastes en lymphocytes T). L’optimisation de la conversion cellulaire de cette manière a le potentiel de fournir des « quantités infinies » de matières premières appropriées pour une utilisation non seulement en tant que thérapies cellulaires, mais également en médecine régénérative. Les approches informatiques et l’analyse d’ensembles de données à grande échelle sont un atout essentiel dans l’avancement de la thérapie cellulaire.
C’est à travers des solutions innovantes que nous verrons les douleurs de croissance actuelles dans la fabrication de thérapies cellulaires surmontées et qu’une nouvelle génération de produits sera livrée, offrant une plus grande sécurité et efficacité, pour un plus grand nombre de patients.
Depuis qu’elle a obtenu son doctorat en immunologie moléculaire à l’UCL en 2006, Alessandra De Riva a occupé divers postes dans les secteurs public et privé. Elle est actuellement Directrice du développement de processus chez Mogrify, une société de biotechnologie axée sur le développement de thérapies cellulaires évolutives de nouvelle génération.