Exigences | Conceptions de base en matière de Salle Blanche pour les Salles blanches BPF

Qu’est-ce qu’une salle blanche?

Une salle blanche (salle blanche GMP), dans mon esprit sont une combinaison de conception technique, de fabrication, de finition et de contrôles opérationnels (stratégie de contrôle) qui sont nécessaires pour convertir une salle « normale » en une « salle blanche ». Dans ce blog, je vais essayer d’expliquer les caractéristiques nécessaires d’une salle blanche d’entreprise réglementée ne produisant pas de produits chimiques puissants ou de produits biologiques actifs ou dangereux. S’il y a des exigences de confinement importantes, les exigences sortiraient du cadre d’un blog « simpliste » comme celui-ci. Dans un sens pharmaceutique, les salles blanches sont les salles qui répondent aux exigences du code des BPF telles que définies dans le code des BPF stériles, c’est-à-dire l’annexe 1 des Guides UE et PIC/ S sur les BPF et d’autres normes et directives requises par les autorités sanitaires locales.

Alors pourquoi ai-je besoin d’une salle blanche?

Il n’y a pas d’exigence de BPF dans l’UE et PIC/S (c.-à-d. TGA) Directives BPF pour la fabrication de médicaments non stériles dans une « salle blanche », mais nous utilisons des zones propres qui sont efficacement ventilées avec de l’air filtré où les produits ou les récipients propres ouverts sont exposés. D’autre part, pour la fabrication de médicaments stériles, les salles blanches sont obligatoires, telles que définies à l’annexe 1 des BPF UE et PIC/S. La présente annexe définit un certain nombre d’exigences supplémentaires en plus des limites de concentration de particules en suspension dans l’air utilisées pour classer les salles blanches.

En un mot, si vous fabriquez un médicament non stérile, vous devez faire très attention à classer ou à classer vos zones propres, par exemple en classant une pièce en « Grade D ». Bien que ce ne soit pas une exigence du code, de nombreux régulateurs, comme la TGA australienne, s’attendront à ce que vous respectiez pleinement toutes les exigences pour une pièce de grade D telle que définie à l’annexe 1, même s’il ne s’agit pas d’une exigence du code GMP. Si vous avez classé la pièce en grade D, vous devrez vivre avec les conséquences et les coûts du maintien de ce niveau de propreté de la pièce blanche pendant le fonctionnement.

De quel type de salle blanche ai-je besoin?

Si vous êtes un fabricant de médicaments non stériles, vous devez définir vos propres normes de salle blanche / zone en utilisant des normes nationales et internationales. Habituellement, les fabricants définissent une classe standard de concentration de particules en suspension dans l’air, telle que la norme ISO 14644-1 ISO 8 (au repos), un schéma de gowning et un régime de cascade de pression, définissant une conception de « couloir propre » ou une conception de « couloir sale ».

Si vous êtes un fabricant de médicaments stériles, vous devez respecter les BPF UE ou PIC/S, à savoir l’annexe 1.

« Couloir propre » ou « couloir sale » ?

Lors de l’examen des cascades de pressions, les ingénieurs pharmaceutiques devraient considérer une philosophie de conception comme ayant une conception de « couloir propre » ou de « couloir sale », que nous allons maintenant expliquer à travers un exemple. En règle générale, les médicaments à faible teneur en humidité tels que les comprimés ou les gélules sont secs et poussiéreux, donc plus susceptibles d’être un risque de contamination croisée important. Si la différence de pression de la zone « propre » était positive pour le couloir, la poudre s’échapperait de la pièce et entrerait dans le couloir, et sera probablement ensuite transférée dans la salle blanche voisine. Heureusement, la plupart des formulations sèches ne supportent pas facilement la croissance microbienne, de sorte qu’en règle générale, les comprimés et les poudres sont fabriqués dans des installations de « couloir propre », car les microorganismes opportunistes flottant dans le couloir ne trouvent pas d’environnements dans lesquels prospérer. Cela signifie que les pièces sont sous pression négative sur le couloir.

Pour les médicaments aseptiques (traités), stériles ou à faible charge biologique et liquides, les microorganismes opportunistes trouveront généralement des milieux de soutien dans lesquels s’épanouir, ou dans le cas d’un produit traité de manière aseptique, un seul microorganisme pourrait être catastrophique. Ces installations sont donc normalement conçues avec des « couloirs sales » car vous souhaitez empêcher les micro-organismes potentiels de sortir de la salle blanche. Contrairement aux poudres, les gouttelettes de liquide ne « sautent » généralement pas et ne flottent pas autour de l’installation.

Les conceptions peuvent devenir compliquées si les produits ou les matières premières sont très puissants, ce qui pose des problèmes de santé et de sécurité au travail, ou s’il y a un besoin de confinement biologique. Ceux-ci sont en dehors de la portée des bases de la salle blanche, la lecture de ce blog sur les installations dédiées pourrait aider. Si vous voulez en savoir plus, nos concepteurs de salles blanches peuvent vous aider.

De quelle façon les portes de ma salle blanche doivent-elles basculer?

Sauf si vous avez des portes à assistance électrique, toutes les portes doivent s’ouvrir dans la pièce avec la pression plus élevée. Les portes à double vantail sont connues pour provoquer la dérive de l’équilibrage différentiel de pression des pièces à mesure que les ressorts de la porte s’affaiblissent progressivement et que les portes fuient l’air entre les pièces à des niveaux en dehors des paramètres de conception.

L’article 47 de l’annexe 1 stipule expressément que les portes coulissantes ne sont pas autorisées dans les usines stériles car elles créent généralement des évidements impurs, des rebords et des évidements en saillie. Pour ces raisons, ils ne doivent pas non plus être utilisés dans des installations non stériles.

Quelles sont les sources de contamination dans une salle blanche?

Il convient de noter que les salles blanches n’éliminent pas complètement la contamination, elles la contrôlent à un niveau acceptable.

Notre véritable préoccupation est en fait la contamination microbienne dans la plupart des cas. Traditionnellement, la technologie n’existait pas pour mesurer directement la contamination microbienne en temps réel, de sorte que les limites de « toutes les particules en suspension dans l’air » ont été utilisées et extrapolées/supposées représentatives d’un risque possible de contamination microbienne en suspension dans l’air.

Les BPF ont donc défini et contrôlé les sources de particules dans le but de contrôler une éventuelle « contamination microbienne ».

Le personnel présent dans une salle blanche est normalement la source la plus élevée de particules en suspension dans l’air et / ou de risque de contamination microbienne, de sorte que l’entretien approprié et la limitation du nombre de personnel dans une pièce doivent être soigneusement contrôlés pour être dans la conception de la salle blanche.

Alors, qu’est-ce qui fait d’une salle blanche une « salle blanche »?

Les salles blanches et les zones propres sont définies dans les BPF comme ayant les caractéristiques suivantes.

Il y a trois choses qui gardent une salle blanche « propre »:

1. Les surfaces internes de la salle blanche et l’équipement qui s’y trouve;
2. Le contrôle et la qualité de l’air à travers la salle blanche;
3. La façon dont la salle blanche est utilisée (c’est-à-dire le nombre de personnel).

Chacun des trois éléments ci-dessus est tout aussi important. Regardons-les plus en détail:

La surface interne

Pour la conformité aux BPF et pour atteindre la spécification de propreté, toutes les surfaces d’une salle blanche doivent être « lisses et imperméables », et:

• ne pas générer leur propre contamination, c’est-à-dire ne pas créer de poussière, ni peler, s’écailler, se corroder ou fournir un endroit pour la prolifération des micro-organismes
• sont faciles à nettoyer, c’est-à-dire que toutes les surfaces sont facilement accessibles, il ne devrait pas y avoir de rebords ou d’évidements
• sont rigides et robustes et ne se plieront pas, ne se fissureront pas, ne se briseront pas ou ne se bosseleront pas facilement.

Il existe une grande variété de choix de matériaux appropriés, allant du lambris Dagard plus coûteux, comme indiqué sur la photo ci-dessous, avec portes coulissantes (non recommandé comme mentionné précédemment), ou l’option la meilleure et la plus esthétique est le verre, c’est-à-dire comme au bout du couloir. Parmi les options les moins chères, il peut y avoir des plaques de plâtre avec un revêtement époxy à deux pots, et il existe une gamme d’autres options disponibles.

Flux d’air de la salle blanche

Les salles blanches ont besoin de beaucoup d’air et généralement à une température et une humidité contrôlées. Cela signifie que dans la plupart des installations, les unités de traitement d’air des salles blanches consomment plus de 60% de toute la puissance du site. En règle générale, plus la salle blanche doit être propre, plus elle aura besoin d’air. Pour réduire les frais liés à la modification de la température ambiante ou de l’humidité, les systèmes AHU ou sont conçus pour recirculer (si les caractéristiques du produit le permettent) environ 80% d’air dans la pièce, éliminant ainsi la contamination particulaire telle qu’elle est générée et tout en maintenant la température et l’humidité stables.

Les particules (contamination) dans l’air ont tendance à flotter. La plupart des particules en suspension dans l’air se déposent lentement, le taux de sédimentation dépendant de leur taille.

Un système de traitement d’air bien conçu devrait fournir de l’air pur filtré « frais » et « recirculé » dans la salle blanche de telle manière et à une vitesse telle qu’il évacue les particules de la pièce. Selon la nature des opérations, l’air extrait de la pièce est généralement recirculé à travers le système de traitement de l’air où les filtres éliminent les particules. Des niveaux élevés d’humidité, de vapeurs ou de gaz nocifs provenant de procédés, de matières premières ou de produits ne peuvent pas être recirculés dans la pièce, de sorte que l’air de ces salles blanches est souvent évacué vers l’atmosphère, puis de l’air frais à 100% est introduit dans l’installation.

Les pièces présentent parfois des niveaux élevés de particules en suspension dans l’air lors d’opérations de routine, comme dans une salle de prélèvement ou un dispensaire. Dans ces cas, la pièce doit être nettoyée rapidement entre les opérations pour éviter toute contamination croisée.

Le volume d’air introduit dans une salle blanche est étroitement contrôlé, tout comme le volume d’air évacué. La plupart des salles blanches fonctionnent à une pression atmosphérique plus élevée, ce qui est obtenu en introduisant un volume d’air plus élevé dans la salle blanche que l’apport d’air retiré de la pièce. La pression plus élevée provoque alors une fuite d’air sous la porte ou à travers les minuscules fissures ou lacunes qui se trouvent inévitablement dans n’importe quelle salle blanche.

En règle générale, dans une installation, la pièce dont vous avez besoin pour être la plus propre fonctionne à la pression la plus élevée ou la plus basse.

Un bon système de traitement de l’air permet de maintenir l’air en mouvement dans toute la salle blanche. La clé d’une bonne conception des salles blanches est l’emplacement approprié où l’air est introduit (alimentation) et évacué (échappement).

Air d’alimentation et air d’échappement (retour)

L’emplacement des grilles d’air d’alimentation et d’échappement (retour) doit être le plus prioritaire lors de l’aménagement de la salle blanche. Les grilles d’alimentation (à partir du plafond) et de retour d’air (à un niveau bas) doivent être situées sur les côtés opposés de la salle blanche, afin de faciliter un effet d’écoulement « plug ». Si l’opérateur doit être protégé d’un produit à forte puissance, par exemple, le flux doit être éloigné de l’opérateur.

Pour les procédés stériles ou aseptiques nécessitant de l’air de grade A, le flux d’air imite généralement un flux de bouchon de haut en bas et est unidirectionnel ou « laminaire ». Il convient de veiller à ce que le « premier air » ne soit jamais contaminé avant d’entrer en contact avec le produit.

Fonctionnement d’une salle blanche

Le moyen le plus efficace de maintenir la qualité de l’air dans une salle blanche est de l’utiliser et de l’entretenir correctement.

Cela implique:

• minimiser la quantité de contamination potentielle qui s’échappe de vos opérations de fabrication
• contrôler strictement l’accès à la salle blanche à un personnel formé uniquement et en limiter le nombre, car même des opérateurs formés sont la source la plus importante de contamination des salles blanches
• nettoyer régulièrement votre installation selon des procédures strictement contrôlées
• entretien régulier de l’installation et de l’équipement
• surveillance régulière des filtres à air et des flux d’air et recertification fréquente de la salle blanche.

Un peu de jargon pour salle blanche

Un peu de jargon de base pour salle blanche, des acronymes et des aspects techniques pour la prochaine conversation avec vos collègues en ingénierie pharmaceutique sont fournis ci-dessous.

Taux de changement d’air

Il s’agit du nombre de fois où l’air est changé dans une salle blanche. Il est simplement calculé en prenant le volume total d’air introduit dans la salle blanche pendant une heure et en le divisant par le volume de la pièce. Il est exprimé en changements d’air par heure (ACH) et pour les salles blanches, il s’agit normalement de 20 à 40 changements d’air par heure.

Micron

Un micron (ou micromètre) est un millionième de mètre. Un cheveu humain mesure environ 100 microns d’épaisseur. Les particules de moins de 50 microns ne peuvent pas être vues à l’œil nu. Les bactéries mesurent 1 ou 2 microns.

Filtres HEPA

HEPA signifie air particulaire à haute efficacité. Les filtres HEPA sont l’un des éléments les plus importants d’une salle blanche. Ils se composent d’un grand filtre en forme de boîte qui élimine très efficacement les particules en suspension dans l’air de tailles spécifiques. Ils doivent également être surveillés et testés régulièrement pour s’assurer qu’ils sont toujours intégraux.

Les filtres HEPA sont composés d’un tapis de fibres disposées aléatoirement, qui sont généralement composées de fibre de verre avec des diamètres compris entre 0,5 et 2,0 microns. Les principaux facteurs affectant la fonction sont le diamètre de la fibre, l’épaisseur du filtre et la vitesse de la face du filtre.

Essai de particules d’huile dispersées / Essai d’intégrité

L’essai de particules d’huile dispersées ou l’essai d’intégrité est une procédure d’essai visant à s’assurer qu’un filtre HEPA répond à ses spécifications d’efficacité et qu’il est correctement installé et scellé dans son cadre.

Sas

Un sas est une pièce où du personnel, du matériel ou de l’équipement sont transférés dans ou hors d’un environnement plus propre. Il peut s’agir de la taille d’un petit « placard », ou d’une grande pièce où le personnel entre et sort des vêtements de salle blanche, ou où un chariot élévateur peut entrer.

Classification des salles blanches – Classe ISO

Il s’agit du niveau de propreté des particules des salles blanches en fonction d’un certain nombre de particules en suspension dans l’air d’une certaine taille par mètre cube. ISO 8 est le niveau de salle blanche de départ. Une salle blanche stérile pour l’industrie pharmaceutique devra atteindre la norme ISO 5. Les classes supérieures à ISO 5, c’est-à-dire ISO 4, ne sont généralement requises que pour l’industrie électronique.

Classification des salles blanches – Annexe 1 ou ISO?

Les grades A à D se réfèrent à la propreté des salles blanches pour les produits stériles uniquement, ces grades peuvent être liés aux classes ISO, mais ils ne sont pas les mêmes.

La classification de 100, 10 000 et 100 000 se réfère normalement aux classes de propreté des particules en suspension dans l’air FED-STD-209 E dans les salles blanches et les zones propres qui ont été annulées le 29 novembre 2001 par la General Services Administration (GSA) des États-Unis.

Cette norme a été remplacée par la Norme internationale ISO 14644, Salles blanches et environnements contrôlés – Partie 1: Classification de la propreté de l’air, et Partie 2: Spécifications pour les tests et la surveillance afin de prouver la conformité continue à la norme ISO 14644-1.

Taux de récupération de la pièce

Le temps qu’il faut entre un événement de contamination et le fait que la pièce retrouve son niveau de propreté conçu conformément aux exigences des BPF.

Nombre de particules

Un test qui échantillonne un volume fixe d’air et capture, filtre et compte les particules en suspension dans l’air en fonction de leur taille. Ceci est effectué lorsque la salle blanche est « au repos » ou « en fonctionnement ». Pour les opérations pharmaceutiques, des comptages de particules viables (vivantes) et non viables (non vivantes) en suspension dans l’air sont effectués. Ceci est effectué dans le cadre de la certification d’une salle blanche et lors d’une surveillance environnementale régulière.

Certification de salle blanche

La certification de salle blanche est une série de tests effectués pour montrer qu’une salle blanche fonctionne à la classe ou au grade requis et que vous disposez d’un certificat délivré par un testeur compétent.

Plus de jargon de salle blanche

Si vous souhaitez en savoir plus, vous pouvez suivre les liens ci-dessous.

Une salle blanche expliquée en termes simples, 15 choses que vous ne devriez jamais voir dans une salle blanche, 12 péchés mortels dans une salle blanche, quel est le coût de votre salle blanche, optimiser votre salle blanche, obtenir l’assurance qualité, maintenant vous savez tout, répondez au quiz sur la salle blanche.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-DST-209F: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

Annexe de l’OMS 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

Annexe de l’OMS 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

Annexe de l’OMS 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

Dernière mise à jour de la page Juillet 16, 2019