Entrée OMIM -*185430-CLUSTERIN; CLU

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Murphy et al. (1988) ont décrit une nouvelle protéine sérique, SP-40,40, utilisant une série d’anticorps monoclonaux dirigés vers les membranes basales glomérulaires contenant des dépôts immunitaires d’un patient atteint de glomérulonéphrite membraneuse. La protéine s’est avérée être un constituant normal du sang humain. Il se compose de deux chaînes de 40 kD, alpha et bêta, reliées de manière covalente par des liaisons disulfures. Ils ont établi que SP-40,40 est un membre du système du complément humain en démontrant directement sa présence au sein de la variante soluble contenant la protéine S du complexe C5b-9, SC5b-9. SP-40,40 est également appelé inhibiteur de la lyse du complément ou clustérine. Il agit comme un mécanisme de contrôle de la cascade du complément; en particulier, il empêche la liaison d’un complexe C5b-C7 à la membrane de la cellule cible et inhibe ainsi la cytolyse médiée par le complément.

Kirszbaum et al. (1989) ont cloné un ADNc pour la protéine SP-40,40. Ils ont montré que les 2 chaînes sont codées dans un seul cadre de lecture ouvert sur la même molécule d’ARNm, indiquant qu’une protéine précurseur mûrit postsynthétiquement par la protéolyse d’au moins 1 liaison peptidique. Ils ont constaté que la séquence du précurseur SP-40,40 a une identité de 77% avec la glycoprotéine-2 sulfatée de rat (SGP2), qui est le principal produit sécrété par les cellules de Sertoli. Ils ont démontré la présence de SP-40,40 dans le plasma séminal humain à des niveaux comparables à ceux du sérum, indiquant que SP-40,40 et SGP2 sont des formes sériques et séminales de la même protéine. Une séquence de 23 acides aminés dans la chaîne bêta de SP-40,40 a montré une homologie significative avec les segments correspondants en C7, C8 et C9. Les conclusions de Kirszbaum et coll. (1989) documentent un lien entre les systèmes immunitaire et reproducteur.

O’Bryan et al. (1990) ont rapporté la purification et la caractérisation de la clustérine séminale humaine. Il y a des raisons de penser que le message prostatique réprimé par la testostérone-2 est codé par le même gène (Purrello et al., 1991). La comparaison des multiples fonctions suggère l’implication de cette protéine dans la cascade d’événements conduisant à la mort cellulaire programmée.

L’apolipoprotéine J est un autre nom pour l’analogue humain de la protéine SGF2 de rat. Sa structure primaire a été déduite par de Silva et al. (1990) utilisant les stratégies combinées du séquençage des protéines et du clonage et du séquençage des ADNc. C’est une protéine de 70 kD associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL) dans le plasma humain. Il existe une seule copie du gène APOJ dans les génomes humains et de souris. La protéine est synthétisée sous la forme d’un polypeptide de 427 acides aminés clivé posttranslationnellement au niveau d’une liaison interne entre arg205 et ser206. Deux sous-unités, désignées alpha (34 à 36 kD), correspondent aux résidus 1-205, et bêta (36 à 39 kD), correspondent aux résidus 206-427, sont associées par des liaisons disulfures. Des études ont indiqué que les sous-unités alpha et bêta sont dérivées d’un précurseur commun par clivage protéolytique et que les sous-unités, bien que distinctes, ont des régions d’homologie limitées. De Silva et coll. (1990) ont trouvé un ARNm APOJ (1,9 kb) dans tous les tissus examinés sauf un. Sa concentration était relativement élevée dans le cerveau, l’ovaire, les testicules et le foie, plus faible dans le cœur, la rate, les poumons et le sein et absente dans les lymphocytes T. L’apolipoprotéine J se distingue des autres apolipoprotéines connues par son poids moléculaire, sa structure sous-unitaire et son point isoélectrique.

Par Southern analysis of Somatic cell hybrids, Purrello et al. (1991) ont conclu qu’un seul gène est responsable des multiples fonctions de la glycoprotéine-2 sulfatée et que le gène SGP2 est situé sur le chromosome 8 humain. Et coll. (1990) ont également cartographié SGP2 sur le chromosome 8 par analyse Southern de lignées cellulaires hybrides hamster-humain. De même, Tobe et al. (1991) ont cartographié le gène CLI sur le chromosome 8 humain par hybridation ponctuelle de chromosomes triés en flux à l’aide d’une sonde d’ADNc.

Dietzsch et coll. (1992) ont régionalisé le gène en 8p21-p12 par hybridation isotopique in situ. Par hybridation in situ par fluorescence, Fink et al. (1993) ont montré que CLI est situé sur 8p21, proximal au gène de la lipoprotéine lipase (238600). Ils ont cité des informations suggérant que le gène CLI pourrait être un gène candidat déterminant la susceptibilité à l’athérosclérose.

Utilisation de RFLVs (variations de longueur des fragments de restriction) pour l’analyse de la liaison interspécifique, Birkenmeier et al. (1993) ont démontré que le gène Cli de la souris est situé sur le chromosome 14.

En isolant et en caractérisant 3 clones cosmides partiellement chevauchants, Fink et al. (1993) ont établi la carte physique complète du gène de la clustérine qui s’étend sur environ 20 kb.

Wong et al. (1994) ont rapporté que le gène CLU est organisé en 9 exons, dont la taille varie de 47 pb (exon 1) à 412 pb (exon 5), et couvrant une région de 16 580 pb. L’analyse Southern et l’hybridation in situ par fluorescence ont indiqué que le gène de la clustérine est présent en une seule copie.

Voir la revue de Jenne et Tschopp (1992). L’ARNm de la clustérine est distribué de manière hétérogène dans le système nerveux central avec des niveaux les plus élevés dans les cellules épendymaires, ainsi que dans certains neurones de l’hypothalamus, du tronc cérébral, de l’hébénule et de la corne ventrale de la moelle épinière. Il a été supposé être impliqué dans le renouvellement continu des synapses (Danik et al., 1993). Wong et coll. (1993) ont émis l’hypothèse que la clustérine pourrait être un gène suicidaire actif dans la mort cellulaire programmée. Dragunow et coll. (1995) ont étudié l’expression de l’immunoréactivité de la clustérine après induction de l’état de mal épileptique. Une immunoréactivité massive de type clustérine a été observée dans les cellules pyramidales CA1 et les neurones hilaires dentés, deux populations neuronales destinées à mourir après l’état de mal épileptique.

Duguid et al. (1989) ont constaté que l’ARNm SGP2 est synthétisé à des niveaux élevés dans l’hippocampe en dégénérescence d’individus atteints de la maladie d’Alzheimer ou de la maladie de Pick. Bertrand et coll. (1995) ont utilisé l’analyse par Western blot pour examiner les niveaux d’apolipoprotéine E et d’apolipoprotéine J (clustérine) dans le cerveau de sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. La dose allélique d’apolipoprotéine E4 a été corrélée à la réduction des taux d’ApoE et à une augmentation des taux d’apolipoprotéine J (clustérine), suggérant une induction compensatoire de l’apoJ par les sujets présentant de faibles taux d’ApoE.

Dans une série d’expériences sur des animaux, Navab et al. (1997) ont démontré que le rapport entre l’APOJ et le PON (168820) était augmenté chez des souris sensibles aux stries graisseuses ayant reçu un régime athérogène, chez des souris knockout APOE ayant reçu un régime chow, chez des souris knockout à récepteurs LDL ayant reçu un régime enrichi en cholestérol et chez des souris sensibles aux stries grasses ayant reçu une injection de LDL légèrement oxydé ayant reçu un régime chow. Des études humaines ont montré que le rapport APOJ / PON était significativement plus élevé que celui des témoins chez 14 patients normolipémiques atteints de coronaropathie chez lesquels le rapport cholestérol / HDL ne différait pas significativement de celui des témoins.

Ostermeier et al. (2004) ont montré que les gamètes mâles humains transmettent plus à l’ovocyte que le génome mâle haploïde – les ARNM paternels sont également délivrés à l’ovule lors de la fécondation. Ostermeier et coll. (2004) ont utilisé la RT-PCR pour identifier les transcrits présents dans les spermatozoïdes humains mais pas dans les ovocytes humains non fécondés et ont identifié 6 candidats. L’implication est que les spermatozoïdes délivrent ces transcriptions à l’ooplasme lors de la fécondation. En utilisant le test de pénétration d’ovules de hamster / spermatozoïdes humains sans zone pour étudier cette possibilité, Ostermeier et al. (2004) ont systématiquement détecté uniquement des transcriptions de protamine-2 (182890) et de clustérine dans les spermatozoïdes, les zygotes et dans le contrôle positif, et non dans les ovocytes de hamster ou dans le contrôle négatif. Ces résultats ont démontré que les spermatozoïdes délivrent des ARN à l’ovocyte lors de la fécondation. Ostermeier et coll. (2004) ont suggéré que les ARN des spermatozoïdes pourraient être importants au début du développement zygotique et embryonnaire et qu’ils pourraient détenir la clé d’un transfert nucléaire de cellules somatiques plus réussi ou de l’identification de facteurs dérivés des mâles qui sous-tendent l’infertilité idiopathique.

La CLU est surexprimée dans les cancers de la prostate et du sein humains et dans les carcinomes épidermoïdes, et la suppression de la CLU rend ces cellules sensibles à l’apoptose médiée par un médicament chimiothérapeutique. Zhang et coll. (2005) ont constaté que la CLU intracellulaire inhibait l’apoptose en interférant avec l’activation de BAX (600040) dans les mitochondries. La CLU a interagi spécifiquement avec le BAX qui a été modifié conformationnellement par des médicaments chimiothérapeutiques, et l’interaction a inhibé l’apoptose médiée par le BAX. Zhang et coll. (2005) ont conclu que des niveaux élevés de CLU dans les cancers humains peuvent favoriser la transformation oncogène et la progression tumorale en interférant avec les activités proapoptotiques de BAX.

Zenkel et al. (2006) ont mis en évidence une régulation sélective de l’expression de la clustérine dans les tissus du segment antérieur et une réduction significative des niveaux aqueux de clustérine dans les yeux des patients atteints du syndrome de pseudoexfoliation (XFS; 177650). L’expression de la clustérine a été significativement régulée à la baisse par TGFB1 (190180) in vitro, fournissant une explication possible à cette régulation à la baisse. Zenkel et coll. (2006) ont suggéré que l’accumulation du produit matriciel pathologique caractéristique dans les yeux XFS pourrait provenir en partie d’un mauvais repliement et d’une agrégation des protéines induites par le stress favorisés par une carence en clustérine.

Au moyen de techniques de focalisation isoélectrique et d’immunoblot, Kamboh et al. (1991) ont démontré un polymorphisme commun des 2 allèles dans les populations d’ascendance africaine. APOJ s’est avéré monomorphe chez les Blancs américains, les Amérindiens, les Esquimaux et les Néo-Guinéens. Chez les noirs américains, les fréquences des allèles APOJ * 1 et APOJ * 2 étaient respectivement de 0,76 et 0,24; chez les noirs nigérians, ces valeurs étaient respectivement de 0,72 et 0,28. Ils n’ont trouvé aucun impact significatif du polymorphisme APOJ sur le cholestérol total, le cholestérol LDL, le cholestérol HDL, le cholestérol HDL3, le cholestérol HDL2, le cholestérol VLDL et les triglycérides.

Pour une discussion sur une association possible entre la variation du gène CLU et la maladie d’Alzheimer, voir 104300.

Suite à une lésion cérébrale hypoxico-ischémique néonatale chez la souris (un modèle de paralysie cérébrale), il existe des preuves de modifications apoptotiques telles que l’activation de la caspase neuronale-3 (600636), ainsi qu’une accumulation de clustérine dans les neurones mourants. Han et coll. (2001) ont généré des souris déficientes en clustérine par perturbation ciblée. Les souris Clusterin-/- présentaient 50% de lésions cérébrales en moins à la suite d’une hypoxie-ischémie néonatale. L’absence de clustérine n’a eu aucun effet sur l’activation de la caspase-3, et l’accumulation de clustérine et l’activation de la caspase-3 ne se sont pas colocalisées aux mêmes cellules. Des études avec des neurones corticaux en culture ont démontré que la clustérine sécrétée par des astrocytes purifiés exogènes exacerbait la mort nécrotique induite par la privation d’oxygène / glucose. Han et coll. (2001) ont conclu que la clustérine pourrait être une cible thérapeutique pour moduler la mort neuronale non dépendante des aspases suite à une lésion cérébrale aiguë.

L’ApoJ est induite dans la myocardite et de nombreuses autres lésions inflammatoires. Pour tester sa capacité à modifier la myocardite auto-immune induite par la myosine, McLaughlin et al. (2000) ont généré des souris déficientes en apoJ. Les souris déficientes et de type sauvage ont présenté un début de myocardite similaire. De plus, des auto-anticorps contre l’antigène primaire myosine cardiaque ont été induits dans la même mesure. Bien que la même proportion de souris atteintes ait présenté un certain degré d’infiltrat inflammatoire, l’inflammation était plus sévère chez ces souris. Les lésions inflammatoires étaient plus diffuses et étendues chez les souris déficientes, en particulier chez les femelles. Contrairement aux souris de type sauvage, le développement d’une forte réponse secondaire généralisée contre les antigènes cardiaques chez les souris déficientes était prédictif d’une myocardite sévère. Les souris de type sauvage ayant une forte réponse anticorps aux antigènes secondaires semblaient être protégées contre une inflammation sévère. Après la résolution de l’inflammation, déficiente en apoJ, mais non de type sauvage, les souris présentaient une altération de la fonction cardiaque et de graves cicatrices myocardiques. Ces résultats suggèrent que l’apoJ limite normalement la progression de la myocardite auto-immune et protège le cœur de la destruction des tissus post-inflammatoires.

Chen et al. (2003) ont cherché à découvrir des biomarqueurs candidats sans le choix restrictif des marqueurs placés sur les puces, et sans les complications biologiques de l’hétérogénéité génétique et environnementale. Ils ont comparé par soustraction d’ADNc 2 ensembles de souris génétiquement appariés, 1 développant une néoplasie intestinale multiple due à la mutation Min du gène Apc et l’autre à la souche mère sans mutation, C57BL / 6J. Un biomarqueur candidat important, clusterin, a ensuite été soumis à une série d’étapes de validation. Une expression élevée de la clustérine a été caractérisée dans certaines régions des tumeurs murines et humaines indépendamment du stade, de l’emplacement ou du mode d’initiation de la tumeur. Les cellules présentant des taux élevés de clustérine manquaient généralement de marqueurs de différenciation et d’antigène de polypose coli adénomateuse. Les cellules tumorales subissant une apoptose ont exprimé de faibles niveaux de clustérine. Ses schémas d’expression spécifiques et sa corrélation avec les événements cellulaires lors de la tumorigenèse en ont fait un outil de diagnostic utile chez la souris et un contributeur potentiel à l’ensemble des biomarqueurs pour la détection précoce du cancer du côlon humain.

DeMattos et al. (2004) ont généré des souris transgéniques avec une mutation de la protéine précurseur amyloïde (APP) (V717F; 104760.0003) qui étaient également nulles pour ApoE (107741), apoJ ou nulles pour les deux gènes apo. Les souris à double apo knockout ont présenté un dépôt bêta-amyloïde précoce à partir de l’âge de 6 mois et une augmentation marquée du dépôt amyloïde par rapport aux autres souris. Les plaques amyloïdes étaient compactes et diffuses, étaient positives à la thioflavine S (indiquant une véritable amyloïde fibrillaire) et étaient réparties dans l’hippocampe et dans certaines parties du cortex, contribuant aux plaques neuritiques. Les résultats suggèrent que l’ApoE et l’apoJ ne sont pas nécessaires à la formation de fibrilles amyloïdes. Les souris à double apo knockout avaient également des niveaux accrus de bêta-amyloïde soluble intracellulaire par rapport aux autres souris. La bêta-42 insoluble était similaire aux souris ApoE-nulles, suggérant que l’ApoE a un effet sélectif sur la bêta-42. Comme l’APP est produite et sécrétée par les neurones du SNC et que l’ApoE et la clustérine sont produites et sécrétées principalement par les astrocytes du SNC, l’interaction entre les apolipoprotéines et la bêta-amyloïde se produit dans le liquide interstitiel du cerveau, un compartiment extracellulaire continu avec le LCR. DeMattos et coll. (2004) ont constaté que les souris ApoE-null et ApoE/ apoJ-null avaient des niveaux accrus de bêta-amyloïde dans le LCR et l’espace interstitiel, suggérant que l’ApoE, et peut-être l’apoJ, jouent un rôle dans la régulation de la clairance bêta-amyloïde du SNC extracellulaire indépendamment de la synthèse de la bêta-amyloïde. Les données suggèrent que, chez la souris, l’ApoE et l’apoJ suppriment de manière coopérative le dépôt de bêta-amyloïde.