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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de CHAR (CHAR) est causé par une mutation hétérozygote du gène TFAP2B (601601) sur le chromosome 6p12.
Caractéristiques cliniques
Davidson (1993) a décrit une famille nombreuse dans laquelle 9 membres de 6 frères et sœurs en 3 générations présentaient un canal artériel patent (PDA; voir 607411) en association avec des caractéristiques faciales inhabituelles, à savoir un front large et haut, un profil plat et un nez court avec une pointe large et aplatie. Les traits du visage semblaient suivre un modèle de pedigree autosomique dominant avec au moins 1 cas de transmission mâle à mâle; Le PDA montrait une pénétrance incomplète. La famille a rapporté que la PDA était présente chez 2 autres membres, dont l’un aurait les traits du visage et l’autre non.
Pierpoint et Sletten (1994) ont utilisé le syndrome de Char éponyme pour le PDA familial avec des caractéristiques faciales inhabituelles, y compris un long philtrum, des fissures palpébrales inclinées et des lèvres épaisses. Ils ont signalé une nouvelle famille dans laquelle 7 membres avaient un PDA. La naissance prématurée n’était un facteur chez aucune de ces personnes. La PDA était la seule forme d’anomalie cardiaque congénitale présente chez les membres de la famille, à l’exception d’un garçon de 8 ans qui présentait une petite anomalie septale ventriculaire musculaire. Trois générations ont été affectées dans un modèle de pedigree autosomique dominant.
Sletten et Pierpont (1995) ont observé 7 parents dans 5 familles de 3 générations d’une famille présentant un canal artériel patent et une apparence faciale légèrement inhabituelle avec une face médiane proéminente avec un allongement du nez et un aplatissement du pont nasal, des yeux écarquillés, des fissures palpébrales baissées, une ptose légère, des lèvres épaisses et des oreilles apparemment légèrement basses. Le schéma était cohérent avec l’hérédité autosomique dominante bien qu’aucune transmission mâle à mâle n’ait été observée. Sletten et Pierpont (1995) ont donné un tableau détaillé des rapports de PDA familiale. Ils ont souligné le syndrome rapporté par Char (1978) dans lequel le canal artériel patent était associé à un faciès beaucoup plus inhabituel avec un philtre court, des lèvres à bec de canard, une ptose et des oreilles basses. Temple (1992) a également décrit ce syndrome, le qualifiant de syndrome de Char.
Slavotinek et al. (1997) ont décrit une famille de PDA, une apparence faciale distinctive (évasement des sourcils, nez court et lèvres à bec de canard), une polydactylie et une clinodactylie au cinquième doigt. Les traits du visage ont été considérés comme compatibles avec le syndrome de l’omble chevalier. Sept membres de 3 générations ont été touchés, avec 2 cas de transmission mâle à mâle. Il s’agissait du premier rapport de polydactylie associée de type interstitiel. Le pied de 1 patient avec 2 orteils attachés au quatrième métatarsien a été illustré. L’évolution du phénotype avec l’âge a été notée; les découvertes faciales chez les parents plus âgés étaient moins prononcées et les lèvres du bec de canard moins proéminentes.
Satoda et al. (1999) ont représenté des traits faciaux caractéristiques, y compris un philtrum court, des lèvres proéminentes, un pont nasal plat avec des narines retournées et une ptose. Ils ont également illustré les changements de la main: cinquième phalange moyenne absente avec hypoplasie des cinquième phalanges proximale et distale.
Zannolli et al. (2000) ont signalé un père et sa fille atteints du syndrome de Char. Les deux avaient les traits faciaux typiques ainsi que le strabisme et les anomalies du pied. La fille avait également un canal artériel breveté. Les deux patients avaient des mamelons surnuméraires (163700), une découverte non décrite auparavant dans le syndrome de Char.
Sweeney et coll. (2000) ont signalé une mère, un fils et une fille présentant les caractéristiques faciales typiques du syndrome de Char. Le fils avait un symphalangisme des articulations interphalangiennes distales des cinquième doigts avec perte de plis cutanés sus-jacents et de clinodactylie. La mère avait des caractéristiques numériques similaires, et la fille les aurait eues, mais n’a pas été personnellement examinée par les auteurs.
Mani et al. (2005) ont étudié une grande famille de 3 générations avec le syndrome de Char (famille K144) dans laquelle il y avait 22 personnes touchées, dont 9 avec PDA, dysmorphisme facial et clinodactylie, et 13 qui présentaient une dysmorphologie et une clinodactylie sans PDA. En outre, il y avait 1 porteur obligatoire qui n’était pas pénétrant pour toutes les caractéristiques, et 1 nourrisson est décédé au cours de la période néonatale d’une insuffisance cardiaque, avec une coarctation de l’aorte, une valve aortique bicuspide et un grand PDA. Les 9 patients atteints de PDA, y compris le nourrisson décédé, sont nés à terme d’une gestation normale et ont été diagnostiqués entre la période néonatale et l’âge de 30 ans. Ainsi, dans cette famille, la PDA a montré une pénétrance incomplète, alors que le faciès dysmorphique et la clinodactylie ont montré des signes de pénétrance élevée. Une évaluation plus approfondie des membres de la famille a révélé des caractéristiques supplémentaires se distinguant du trouble, notamment une hypodontie chez 14 personnes touchées, qui conservaient leurs dents primaires et manquaient partiellement ou complètement de dents secondaires, et une parasomnie chez 13, impliquant un somnambulisme associé à un comportement de recherche de nourriture. Il y avait également 10 membres de la famille touchés qui présentaient un os occipital protubérant avec des poils grossiers sus-jacents; dans chaque cas, la bordure de l’occiput avait une crête pointue, suggérant une craniosynostose. Aucune de ces caractéristiques supplémentaires n’a été observée chez un membre de la famille non affecté. Mani et coll. (2005) ont également étudié un père affecté et 2 filles d’une famille non apparentée atteintes du syndrome de Char (famille K145). Tous présentaient une PDA, un faciès dysmorphique et une clinodactylie; la sœur du père aurait également été affectée. Mani et coll. (2005) ont noté qu’en plus de la clinodactylie des doigts, les membres affectés des deux genres présentaient des degrés variables de clinodactylie des quatrième et cinquième orteils, et une syndactylie des quatrième et cinquième orteils a été observée chez 4 individus affectés.
Cartographie
Satoda et al. (1999) ont effectué une analyse de liaison chez 2 genres multigénérationnels précédemment signalés atteints du syndrome de Char (Char, 1978; Sletten et Pierpont, 1995). La liaison a été trouvée avec plusieurs marqueurs d’ADN polymorphes mappant à 6p21-p12. Un score lod maximal de 2 points de 8,39 a été observé avec D6S1638 à thêta = 0,00. L’analyse de l’haplotype a identifié des événements recombinants qui ont défini le locus du syndrome de Char avec une probabilité élevée jusqu’à une région de 3,1 cM.
Génétique moléculaire
Satoda et al. (2000) ont utilisé une stratégie de gène candidat positionnel et ont cartographié TFAP2B(601601), codant un facteur de transcription exprimant des cellules de la crête neurale, à la région critique du syndrome de Char et identifié des mutations faux sens hétérozygotes altérant les résidus conservés dans 2 familles affectées (601601.0001- 601601.0002). Les protéines mutantes TFAP2B se sont dimérisées correctement in vitro mais ont montré une liaison anormale à la séquence cible TFAP2. La dimérisation des deux mutants avec TFAP2B normal a nui à la transactivation, démontrant un mécanisme dominant-négatif. Satoda et coll. (2000) ont conclu que leurs travaux montrent que TFAP2B joue un rôle dans le développement canalaire, facial et des membres et suggèrent que le syndrome de Char résulte d’un dérangement des dérivés des cellules de la crête neurale.
Zhao et al. (2001) ont étudié 8 patients atteints du syndrome de Char et identifié 4 nouvelles mutations du gène TFAP2B; 3 se sont produites dans le domaine de base (601601.0003- 601601.0005) et l’autre a affecté un motif PY conservé dans le domaine de transactivation (601601.0006). Zhao et coll. (2001) ont constaté que les 4 mutations, ainsi que les 2 mutations précédemment identifiées dans le domaine de base, avaient des effets négatifs dominants lorsqu’elles étaient exprimées dans les cellules eucaryotes. Les individus atteints de la mutation du motif PY présentaient une prévalence élevée de canal artériel patent, mais seulement de légères anomalies du visage et des mains par rapport aux individus présentant des mutations du domaine de base (liaison à l’ADN). Les auteurs ont conclu que cette corrélation soutient l’existence de coactivateurs TFAP2 qui ont une spécificité tissulaire et sont importants pour le développement canalaire, mais moins critiques pour le développement craniofacial et des membres.
Dans une grande famille de 3 générations ségrégeant le syndrome de char autosomique dominant, Mani et al. (2005) ont identifié une hétérozygotie pour une mutation du site d’épissure (601601.0007) dans le gène TFAP2B qui s’est séparée de la maladie dans la famille et n’a pas été trouvée dans 200 chromosomes témoins non apparentés. De plus, une hétérozygotie pour une mutation différente du site d’épissure dans TFAP2B a été identifiée dans une famille non apparentée avec le syndrome de Char. Les auteurs ont noté que, contrairement aux mutations TFAP2B dominantes-négatives précédemment rapportées dans le syndrome de Char, le mécanisme de la maladie chez ces 2 genres était probablement haploinsuffisance.