Définitions de l’infection et de la Maladie à Cytomégalovirus chez les receveurs de transplantation

Résumé

L’infection et la maladie à cytomégalovirus (CMV) sont des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les receveurs de transplantation. Dans le but d’établir des rapports cohérents sur le CMV dans les essais cliniques, des définitions de l’infection et de la maladie à CMV ont été élaborées et publiées. Cette étude vise à mettre à jour les définitions du CMV sur la base des développements récents des techniques de diagnostic, ainsi qu’à ajouter à ces définitions le concept d’effets indirects causés par le CMV.

Au cours de la dernière décennie, des avancées majeures ont été réalisées en matière de prise en charge des infections et maladies à cytomégalovirus (CMV). Ces progrès ont été rendus possibles grâce au développement de nouvelles techniques de diagnostic pour la détection du virus et à la réalisation d’essais cliniques prospectifs d’agents antiviraux. Il était évident dès le début de l’élaboration de ces progrès qu’il serait utile d’utiliser des définitions similaires de concepts importants dans ces études pour permettre la comparaison des résultats de différents essais. Par conséquent, un premier ensemble de définitions du CMV a été développé et publié dans le cadre des actes de la 4ème Conférence Internationale sur le CMV à Paris en 1993. Ces définitions ont été mises à jour lors de la 5e Conférence internationale sur le CMV à Stockholm en 1995 et ont depuis été utilisées dans de nombreuses études publiées.

Cependant, depuis 1995, de nombreux nouveaux développements dans les technologies de diagnostic se sont produits et de nouveaux concepts, tels que les effets indirects du CMV, ont été reconnus. Par conséquent, l’objectif de ce rapport est de mettre à jour et d’élargir les définitions publiées du CMV, en tenant compte des connaissances actuelles. Les définitions ont été développées principalement pour être appliquées aux receveurs de transplantation, mais elles peuvent également être appliquées à d’autres personnes immunodéprimées. Nous reconnaissons que ces définitions sont, en partie, impropres à l’application aux patients infectés par le VIH.

Effets directs

Infection à CMV

« Infection à CMV » est définie comme l’isolement du virus du CMV ou la détection de protéines virales ou d’acide nucléique dans tout échantillon de liquide corporel ou de tissu. Il est recommandé de décrire clairement la source des échantillons testés (p. ex. plasma, sérum, sang total, leucocytes du sang périphérique, LCR, urine ou tissu) et la méthode de diagnostic utilisée.

Détection du CMV dans le sang

Plusieurs définitions spécifiques pour la détection du CMV dans le sang sont recommandées.

Virémie. La  » virémie » est définie comme l’isolement du CMV par culture qui implique l’utilisation de techniques standard ou de flacons en coquille.

Antigénémie. « Antigénémie » est définie comme la détection du CMV pp65 dans les leucocytes.

DNÉMIE. La « dnémie » est définie comme la détection d’ADN dans des échantillons de plasma, de sang total et de leucocytes isolés du sang périphérique ou dans des échantillons de buffy-coat. Il existe plusieurs techniques disponibles pour la détection de l’dnémie, notamment des techniques basées sur la PCR, la capture hybride et l’analyse de l’ADN à chaîne ramifiée. Les tests peuvent être qualitatifs ou quantitatifs. Pour les tests quantitatifs, la technique utilisée pour la quantification doit être spécifiée. Il est recommandé d’utiliser de véritables techniques quantitatives plutôt que semi-quantitatives pour mesurer la charge virale.

ARNémie. L' »arnémie » est définie comme la détection d’ARN (par exemple, par amplification basée sur la séquence d’acides nucléiques ou par transcriptase inverse non commerciale —PCR) dans des échantillons de plasma, de sang total ou de leucocytes isolés du sang périphérique ou dans des échantillons de buffy–coat.

Infection primaire à CMV

L' » infection primaire à CMV » est définie comme la détection d’une infection à CMV chez un individu ayant déjà été séronégatif au CMV. L’apparition d’anticorps spécifiques de novo chez un patient séronégatif peut également être acceptable pour le diagnostic du CMV, à condition que le transfert passif d’anticorps via des immunoglobulines ou des produits sanguins puisse être exclu.

Infection récurrente

« Infection récurrente » est définie comme une nouvelle détection d’infection à CMV chez un patient qui a déjà eu une infection documentée et qui n’a pas eu de virus détecté pendant un intervalle d’au moins 4 semaines pendant la surveillance active. Une infection récurrente peut résulter d’une réactivation du virus latent (endogène) ou d’une réinfection (exogène).

Réinfection. La  » réinfection  » est définie comme la détection d’une souche de CMV distincte de la souche à l’origine de l’infection initiale du patient. Dans les cas où l’infection peut être démontrée à 2 occasions différentes, la réinfection peut être documentée en séquençant des régions spécifiques du génome viral ou en utilisant diverses techniques moléculaires qui examinent des gènes connus pour être polymorphes. La réinfection est diagnostiquée si les 2 souches sont distinctes. La réinfection peut également être déduite si le patient développe de nouvelles réponses immunitaires à des épitopes connus pour être polymorphes; cependant, l’interférence d’anticorps passifs doit être exclue.

Réactivation. La réactivation est supposée si les 2 souches sont indiscernables soit en séquençant des régions spécifiques du génome viral, soit en utilisant une variété de techniques moléculaires qui examinent des gènes connus pour être polymorphes.

Maladie des organes terminaux du CMV

Un problème général consiste à signaler les copathogènes avec le CMV. L’importance relative de chaque agent pathogène est souvent difficile à évaluer et, par conséquent, il est important que la présence de copathogènes soit signalée clairement.

Pneumonie. La « pneumonie à CMV » est définie par la présence de signes et / ou de symptômes de maladie pulmonaire associés à la détection du CMV dans des échantillons de liquide de lavage broncho-alvéolaire ou de tissus pulmonaires. La détection du CMV doit être effectuée par isolement viral, test histopathologique, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ. La détection du CMV par PCR seule peut être trop sensible pour le diagnostic de pneumonie à CMV et est donc insuffisante à cette fin. La présence de copathogènes fongiques, tels que les espèces d’Aspergillus, ainsi que des signes radiologiques typiques de la pneumonie à Aspergillus (p. ex., un signe halo ou un signe croissant) indique une pneumonie fongique plutôt qu’une pneumonie à CMV.

Maladie gastro-intestinale. La « maladie gastro-intestinale à CMV » est définie par l’identification d’une combinaison de symptômes cliniques du tractus gastro-intestinal supérieur ou inférieur, la découverte de lésions macroscopiques de la muqueuse par endoscopie et la démonstration d’une infection à CMV (par culture, test histopathologique, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ) dans un échantillon de biopsie du tractus gastro-intestinal. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de la maladie gastro-intestinale du CMV. Les patients atteints d’une maladie à CMV impliquant le tractus intestinal présentent généralement des anomalies des muqueuses visibles par l’endoscopiste, mais l’apparition de certaines de ces lésions est subtile. Le spectre des lésions endoscopiques est variable et va de l’érythème inégal, des exsudats et des microérosions à la muqueuse oedémateuse diffuse, aux érosions multiples de la muqueuse, aux ulcères profonds et aux pseudotumeurs. Le rendement diagnostique du CMV est plus élevé lorsque des anomalies de la muqueuse sont ciblées pour l’étude. Si le CMV est détecté dans une muqueuse normale à proximité d’une lésion compatible avec celles typiques de l’infection à CMV, cela peut être accepté comme une maladie gastro-intestinale à CMV.

Hépatite. L' »hépatite à CMV » est définie par les résultats de taux élevés de bilirubine et / ou d’enzymes lors des tests de la fonction hépatique, l’absence de toute autre cause documentée d’hépatite et la détection d’une infection à CMV (par culture, test psychopathologique, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ) dans un échantillon de biopsie hépatique. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de l’hépatite CMV car elle peut impliquer la présence d’une virémie transitoire. La documentation du CMV (c.-à-d. par analyse immunohistochimique) dans le tissu hépatique est nécessaire. D’autres agents pathogènes, tels que le virus de l’hépatite C, peuvent être présents sans exclure le diagnostic d’hépatite à CMV.

Maladie du SNC. La « maladie du SNC » est définie par l’identification des symptômes du SNC ainsi que par la détection du CMV dans des échantillons de LCR, par culture ou PCR, ou dans des échantillons de biopsie cérébrale, par culture, test histopathologique, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ.

Rétinite. Les lésions typiques de la rétinite à CMV doivent être confirmées par un ophtalmologiste.

Néphrite. La « néphrite à CMV » peut être définie par la détection de l’infection à CMV (par culture, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ) ainsi que par l’identification des caractéristiques histologiques de l’infection à CMV dans un échantillon de biopsie rénale obtenu d’un patient présentant un dysfonctionnement rénal. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de la néphrite à CMV. De plus, la détection du CMV dans l’urine d’un patient présentant un dysfonctionnement rénal ne répond pas à la définition de la néphrite à CMV.

Cystite. La « cystite à CMV » est définie par la détection de l’infection à CMV (par culture, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ) ainsi que par l’identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection à CMV dans un échantillon de biopsie vésicale obtenu d’un patient atteint de cystite. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de la cystite du CMV. De plus, la détection du CMV dans l’urine combinée à l’identification des symptômes ne répond pas à la définition de la cystite du CMV.

Myocardite. La « myocardite à CMV » est définie par la détection de l’infection à CMV (par culture, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ) ainsi que par l’identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection à CMV dans un échantillon de biopsie cardiaque obtenu d’un patient atteint de myocardite. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de la myocardite du CMV.

Pancréatite. La définition de la pancréatite à CMV nécessite la détection de l’infection à CMV (par culture, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ) ainsi que l’identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection à CMV dans un échantillon de biopsie pancréatique obtenu d’un patient atteint de pancréatite. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de pancréatite à CMV.

Autres catégories de maladies. Le CMV peut également causer des maladies dans d’autres organes, et les définitions de ces catégories de maladies supplémentaires incluent la présence de symptômes et de signes compatibles et la documentation du CMV par biopsie (la détection du CMV par PCR seule est insuffisante), les autres causes pertinentes étant exclues.

Syndrome du CMV. Le terme « syndrome du CMV » doit être évité. Bien qu’il soit reconnu que le CMV peut provoquer la combinaison de fièvre et de suppression de la moelle osseuse habituellement utilisée pour définir l’entité pathologique, les mêmes symptômes peuvent avoir plusieurs autres causes différentes chez les greffés de cellules souches, y compris des infections virales telles que l’herpèsvirus humain 6 (HHV-6), éventuellement l’herpèsvirus humain 7 et l’adénovirus. Les médicaments antiviraux pourraient avoir un certain effet contre ces virus, ce qui rend l’interprétation de la causalité difficile. Ainsi, si l’on veut utiliser le terme « syndrome du CMV », il ne doit être utilisé qu’après que des tests ont été effectués pour le HHV-6, à tout le moins.

Chez les greffés d’organes solides, le syndrome du CMV est mieux défini. À l’heure actuelle, les exigences minimales pour sa définition sont la présence documentée de fièvre (température, > 38 ° C) pendant au moins 2 jours sur une période de 4 jours, la présence de neutropénie ou de thrombocytopénie et la détection du CMV dans le sang. Il est important que les cas de syndrome du CMV soient différenciés des cas de maladie des organes terminaux lorsque des études sont rapportées.

Défaillance du greffon associée au CMV. Plusieurs publications ont suggéré que le CMV peut induire une défaillance du greffon après une transplantation de cellules souches. Il est difficile de définir l’échec du greffon associé au CMV, car plusieurs autres causes possibles d’échec du greffon existent, notamment le rejet du greffon, la rechute d’une maladie hématologique, la toxicité des médicaments et l’infection par d’autres virus (par exemple, le HHV-6, le virus d’Epstein-Barr et le parvovirus). Si le terme « échec de greffe associé au CMV » doit être utilisé, les exigences minimales pour sa définition sont la pancytopénie sévère, l’hypoplasie médullaire, la détection du CMV (par culture) dans la moelle osseuse avec exclusion du rejet, la rechute (déterminée par l’utilisation de techniques appropriées) et le HHV-6.

Perspectives d’avenir

Plusieurs nouvelles techniques de diagnostic sont en cours de développement, dont les plus importantes sont des techniques d’évaluation de la charge virale. Ces techniques pourraient également être utilisées pour définir la maladie des organes terminaux, mais elles ne peuvent pas être introduites dans un document sur les définitions tant que des essais cliniques prospectifs soigneusement réalisés n’ont pas été effectués pour comparer les résultats des mesures de la charge virale chez les patients atteints de maladie à CMV (selon les définitions actuelles) avec ceux chez les patients sans maladie à CMV.

Effets indirects

En plus de provoquer directement des maladies des organes terminaux, le CMV est statistiquement associé au rejet de greffe, à l’athérosclérose accélérée et à la surinfection fongique ou bactérienne, qui sont collectivement appelés les « effets indirects » du CMV. L’infection au CMV aurait dû être documentée plus tôt que l’effet indirect supposé associé au CMV. La preuve de l’association du CMV avec ces conditions est basée sur des résultats épidémiologiques qui montrent un risque accru d’effets indirects causés par le CMV chez les patients déjà infectés par le CMV. D’autres données probantes sont basées sur des résultats de réduction de l’incidence des effets indirects au cours d’essais de thérapie antivirale. Ces données probantes seront brièvement examinées, ainsi que les mécanismes postulés.

Rejet aigu du greffon

Les données de plusieurs études de cohorte montrent que l’infection à CMV est associée à un risque accru de rejet aigu du greffon. Cela a été démontré pour les receveurs de greffes de cœur, de poumon, de rein et de foie.

Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, le valacyclovir a significativement diminué le rejet confirmé par biopsie chez les receveurs de transplantation D + R (donneur séropositif CMV / receveur séronégatif CMV). Les courbes de Kaplan-Meier présentées dans l’étude de Lowance et al. fournir une estimation du moment des rejets de greffons induits par le CMV évités par la prophylaxie.

Athérosclérose de transplantation

Après une transplantation cardiaque, l’infection à CMV était associée à une incidence et à une gravité plus élevées de l’athérosclérose coronarienne et à un taux plus élevé de perte de greffe chez les receveurs de transplantation cardiaque séropositifs au CMV. Dans un modèle de rat, l’infection à CMV a accéléré l’athérosclérose par allogreffe cardiaque. Cet effet pourrait être évité par l’administration de ganciclovir prophylactique. Une analyse post hoc d’un essai, qui a montré que l’administration prophylactique de ganciclovir après une transplantation cardiaque inhibait la maladie du CMV, a rapporté que ce médicament réduisait également l’incidence de l’athérosclérose. Parce que le risque de développer une athérosclérose posttransplantatoire est diminué par l’utilisation d’inhibiteurs calciques, les patients ont été stratifiés en fonction de leur utilisation de tels médicaments. Dans une comparaison des groupes ganciclovir et placebo, une différence significative a été observée dans l’incidence de l’athérosclérose chez les patients qui ne prenaient pas d’inhibiteurs calciques, mais aucune différence n’était apparente chez les patients qui prenaient des inhibiteurs calciques.

Le CMV infecte et modifie la croissance des cellules musculaires lisses vasculaires par inhibition du suppresseur de tumeur p53. La perte d’activité de la p53 peut faciliter la prolifération des muscles lisses et, par conséquent, augmenter l’épaisseur intimale. Le gène CMV US 28 est un récepteur de chimiokine qui provoque une chimiotaxie vers un site d’inflammation lorsqu’il est transfecté dans les cellules musculaires lisses. L’infection à CMV peut également induire des espèces d’oxygène réactives intracellulaires dans les cellules musculaires lisses vasculaires et peut ensuite les utiliser pour faciliter sa propre expression et réplication géniques via l’activation de NF-kB. Le CMV peut exercer un effet procoagulant en exprimant des glycoprotéines à la surface des cellules endothéliales infectées, augmentant ainsi l’adhérence des leucocytes polymorphonucléaires.

Infections secondaires

La séropositivité au CMV est un facteur de risque d’infection fongique invasive chez les receveurs de greffes de moelle osseuse et de greffes de foie. Pour les transplantés cardiaques, l’administration de ganciclovir prophylactique peut réduire l’incidence des infections fongiques. Un vaste essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebocontrolled impliquant des greffés rénaux a montré que le valacyclovir pouvait réduire de manière significative l’incidence des infections non herpèsvirales dans le groupe D + R. Les infections secondaires peuvent se développer par différents mécanismes; par exemple, le CMV pourrait perturber les surfaces muqueuses, prédisposant le patient à une surinfection, ou provoquer des altérations de l’immunité humorale et à médiation cellulaire.

Les données présentées dans toutes les études citées dans la section Effets indirects impliquent fortement que les effets indirects du CMV chez les receveurs de transplantation sont réels et importants, et elles suggèrent également que les futurs essais de médicaments antiviraux devraient être conçus pour inclure des populations d’étude suffisamment importantes et des points finaux bien définis afin que ces effets puissent être correctement évalués.