Le déficit en Cb1C est un trouble autosomique récessif rare causé par des mutations du gène MMACHC. C’est l’erreur innée la plus courante du métabolisme de la vitamine B12.
La protéine MMACHC défectueuse provoque une diminution des taux d’adénosylcobalamine (AdoCbl) et de méthylcobalamine (MeCbl), cofacteurs des enzymes méthylmalonyl-COA mutase et méthionine synthase. MeCbl est nécessaire pour la méthylation intracytoplasmique de l’homocystéine dans la méthionine par la méthionine synthase. AdoCbl agit comme un cofacteur pour la mutase de la coenzyme A de méthylmalonyle lors de la transformation de la L-méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. Par conséquent, les caractéristiques biologiques de la maladie cblC sont l’hyperhomocystéinémie avec une faible méthioninémie et une acidurie méthylmalonique (MMA). Il est fortement recommandé en cas de suspicion de déficit en cblC de commencer les investigations par un dosage de l’homocystéine plasmatique totale. Si l’homocystéine totale est élevée, des échantillons de plasma et d’urine doivent être prélevés pour déterminer le MMA, la méthionine, le folate et la vitamine B12 avant d’initier un traitement d’urgence.
Actuellement, 87 mutations sont identifiées dans le gène MMACHC, dont la mutation c.271dupA est la plus fréquemment rencontrée. Les patients hétérozygotes semblent avoir une maladie à apparition tardive. Le phénotype semble être déterminé par les mutations les moins délétères. Notre patient, comme d’autres patients présentant une TMA tardive dans un déficit en cblC, est hétérozygote avec mutation c.271dupA et mutation faux sens (c. 556G > A dans notre cas).
Dans la plupart des cas, la maladie cblC survient au cours de la première année de vie avec un phénotype sévère comprenant une atteinte neurologique, telle que microcéphalie, convulsions, retard de développement, ataxie et hypotonie, anémie mégaloblastique et / ou troubles cardiaques, rénaux et oculaires.
L’insuffisance rénale dans le déficit en cblC est due à la TMA. L’étiologie des lésions endothéliales dans ce contexte reste largement inconnue. L’hyperhomocystéinémie induit une toxicité endothéliale vasculaire et des altérations des propriétés antithrombotiques de l’endothélium. Il est intéressant de noter que l’hyperhomocystéinémie isolée (c’est-à-dire sans hypométhioninémie et / ou acidémie méthylmalonique) n’a pas été rapportée pour provoquer une maladie rénale spécifique à l’exception de la thromboembolie. Éventuellement, des anomalies biochimiques supplémentaires telles qu’une acidémie méthylmalonique et / ou une carence en méthionine sont nécessaires pour développer une AMT. Des études récentes ont également montré le rôle du stress oxydatif (protéines de choc thermique, ubiquitines et protéines impliquées dans la voie du glutathion). La production accrue d’espèces réactives de l’oxygène déclenche le stress du réticulum endoplasmique et l’apoptose.
Une maladie à apparition tardive est observée chez les adolescents et les jeunes adultes. Il s’agit souvent d’un diagnostic difficile car l’insuffisance rénale avec hémolyse est le seul signe de la maladie et la thrombopénie peut être absente dans ce cadre spécifique de la TMA. Seuls quelques cas de SHU lié à une carence en cblC à apparition tardive ont été rapportés dans la littérature.
Un rapport récent a décrit une série de sept patients âgés de 6 à 26 ans présentant une AMT rénale histologiquement prouvée dans le cadre d’un déficit en cblC à début tardif. L’analyse histologique a montré une AMT glomérulaire et artériolaire chez tous les patients présentant des thrombus intravasculaires et intraglomérulaires. L’histologie des 7 patients a été comparée à celle de 16 témoins avec une TMA indépendante du déficit en cblC : un aspect vacuolé de la membrane basale glomérulaire et des dépôts intenses d’IgM de paroi capillaire glomérulaire étaient, comme chez notre patient, plus marqués en cas de déficit en cblC.
Le traitement de la carence en cblC repose sur une supplémentation contenant de fortes doses de vitamine B12, de bétaïne et d’acide folique. Cette supplémentation a considérablement amélioré la fonction rénale chez notre patient, comme dans d’autres cas documentés.
La particularité de notre patient était l’association d’un déficit en cblC avec la présence d’anticorps anti-facteur H circulant.
Deux cas de carence en cblC et de dysfonctionnement de la voie alternative du complément ont déjà été signalés. La première concernait une fille de 6 ans atteinte de microangiopathie thrombotique causée par l’association d’un déficit en cblC et d’une mutation du facteur H hétérozygote. Elle a été traitée avec des échanges de plasma et une thérapie vitaminique, ce qui a permis le sevrage par dialyse, mais a été suivi d’une insuffisance rénale chronique persistante. Le deuxième patient était un nourrisson de sexe masculin âgé de 6 mois qui avait une microangiopathie causée par une carence en cblC. Malgré la thérapie vitaminique, l’évolution n’était pas favorable avec les besoins en hémodialyse. Le taux de C3 du nourrisson a diminué et un dysfonctionnement alternatif associé à la voie du complément a été suspecté. L’Eculizumab a été initié bien qu’aucune anomalie de la voie alternative du complément n’ait été détectée et que le sevrage par dialyse ait été réalisé.
À notre connaissance, ce rapport de cas de déficit en cblC associé à l’anticorps du facteur H (FH) est le premier à être documenté.
Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUA) associé à l’anti-FH survient principalement dans l’enfance. Une forte association a été observée entre les auto-anticorps anti-FH et une délétion homozygote de CFHR1 et CFHR3, qui codent les protéines 1 et 3 liées au complément FH. Chez notre patient, aucun signe d’activation du complément n’a été observé dans le plasma, le taux antigénique plasmatique de CFH était normal et aucune anomalie n’a été trouvée dans les gènes CFH, CFI, CFB, MCP et C3. Le patient portait deux copies des gènes CFHR1-CFHR3.
Des anomalies de la voie alternative du complément pourraient coexister avec une déficience en cblC via un double mécanisme.
Chez notre patient, les résultats se sont considérablement améliorés avec la thérapie vitaminique et l’éculizumab. Un traitement par rituximab a été prescrit pour le traitement des anticorps anti-facteur H. Chez notre patient, cette stratégie a permis le sevrage de l’eculizumab après que les taux d’anticorps anti-facteur H étaient < 1000 UA/mL.
Le déficit en cblC est une cause de microangiopathie même chez le jeune adulte et peut être révélé par une insuffisance rénale isolée en l’absence de thrombopénie. Son incidence est probablement sous-estimée et l’homocystéine doit être mesurée chez les patients atteints de SHUa. La TMA avec atteinte rénale peut présenter une combinaison complexe de facteurs de risque, y compris un autoanticorps anti-FH en présence d’un déficit en cblC.