Conséquences sur la santé de la perturbation circadienne

Cher rédacteur en chef,

Le système circadien est essentiel pour un fonctionnement optimal en maintenant la synchronie entre les rythmes circadiens internes, les comportements et les signaux externes. Cependant, de nombreux cliniciens ne sont pas pleinement conscients des implications profondes du système circadien pour la santé humaine. L’attention clinique aux rythmes circadiens s’est largement concentrée sur les troubles du sommeil. L’impact du système circadien sur la santé est cependant beaucoup plus large. Les diagnostics cliniques sont souvent basés sur des évaluations ponctuelles au cours de la journée, ignorant les influences circadiennes sur la physiologie. Même lorsque le temps est considéré, l’utilisation du temps d’horloge (externe) ignore les grandes différences interindividuelles de synchronisation interne. Les progrès récents des techniques d’estimation de la phase circadienne permettront, espérons-le, bientôt d’inclure le moment circadien dans le diagnostic clinique et dans le traitement de la maladie.

Bien que le système circadien était auparavant considéré comme un oscillateur unique, il est maintenant reconnu comme un système multioscillateur. En plus du stimulateur cardiaque central dans le noyau suprachiasmatique hypothalamique (SCN), il comprend des oscillateurs périphériques dans pratiquement tous les organes et cellules du corps. Le désalignement circadien fait référence à un timing anormal entre les rythmes et le comportement de la NCS (par exemple, dormir pendant la journée biologique), l’environnement (par exemple, exposition à la lumière pendant la nuit biologique) ou les oscillateurs périphériques, et entre différents oscillateurs périphériques (Figure 1C).

Récemment, le Prix Nobel de physiologie ou Médecine a été décerné à trois pionniers de la biologie circadienne pour leurs travaux révolutionnaires sur les mécanismes moléculaires de l’horloge circadienne. Le Comité du Prix Nobel a reconnu non seulement la valeur de la découverte des mécanismes qui animent les rythmes circadiens, mais aussi leurs importantes implications pour la santé. Dans la société moderne, le désalignement circadien est courant et est associé à une mauvaise santé. Le travail de nuit est un exemple de désalignement circadien causé par les exigences professionnelles (figure 1A). Les individus sont tenus de travailler pendant la nuit biologique et de dormir pendant la journée biologique, lorsque la propension et la qualité du sommeil sont faibles. Le travail de nuit est très répandu, rapporté dans environ 14% de la population active. L’impact sociétal du travail posté est considérable, notamment des taux élevés de maladies chroniques, une augmentation des coûts des soins de santé, une mauvaise qualité de vie et un risque accru d’accidents — parfois catastrophiques —.

De nombreux états pathologiques peuvent être causés ou exacerbés par une exposition à un désalignement circadien (figure 1D), et/ou à la carence chronique et récurrente en sommeil qui en résulte. Les travailleurs postés souffrent souvent de troubles de la vigilance et de la cognition, notamment d’une diminution de l’attention, de la mémoire et de la fonction exécutive. Les travailleurs postés subissent également des perturbations psychosociales et une régulation émotionnelle altérée, ainsi qu’un risque accru de dépression.

Un désalignement circadien peut également avoir de profondes conséquences métaboliques néfastes. Le désalignement circadien et le sommeil perturbé sont des facteurs de risque indépendants de développer l’obésité et le diabète. En tant que composante du désalignement circadien, le mauvais moment de l’apport alimentaire, c’est-à-dire pendant la nuit biologique, il a été démontré qu’il altère la tolérance au glucose, la fonction des cellules bêta pancréatiques et peut réduire la dépense énergétique. De nombreuses preuves établissent également un lien entre le travail posté et de nombreux troubles gastro-intestinaux.

Le système circadien influence la fonction cardiovasculaire, y compris la régulation de la pression artérielle, l’équilibre sympathovagal cardiaque, l’activation plaquettaire et la fibrinolyse. Le désalignement circadien dans le travail posté a également été lié à des troubles auto-immunes et à une altération de la fonction immunitaire. D’autres maladies associées à un désalignement circadien et à une perturbation du sommeil peuvent être médiées par des mécanismes immunologiques: les maladies cardiaques, le syndrome métabolique, les accidents vasculaires cérébraux et les cancers partagent tous l’inflammation comme facteur de risque ou modificateur. Il existe également des preuves animales de désalignement circadien environnemental entraînant une perturbation des processus immunitaires innés et adaptatifs, augmentant la susceptibilité au cancer, à la septicémie, à l’inflammation intestinale et à la mort précoce. Le travail posté a été classé par l’Organisation mondiale de la Santé comme cancérogène probable, et cette classification a récemment été réaffirmée.

Un désalignement circadien survient également dans des conditions cliniques courantes de perception réduite de la lumière, y compris le vieillissement et la rétinopathie diabétique, ainsi que dans des Troubles de la phase Veille-sommeil retardés et avancés, affectant de nombreux adolescents et adultes plus âgés, respectivement. En outre, le contraste réduit entre l’exposition à la lumière de jour et de nuit, de plus en plus répandu en raison des modes de vie intérieurs, de l’éclairage artificiel généralisé et de l’électronique électroluminescente (bleue), affaiblit la synchronisation circadienne et favorise potentiellement la santé.

Une autre manifestation de désalignement circadien, qui a reçu beaucoup moins d’attention, est le trouble Veille-sommeil non-24 h (N24SWD); caractérisé par une perturbation circadienne chronique due à une incapacité du SCN à être synchronisé par des signaux temporels externes, (c’est-à–dire le cycle lumière-obscurité), et pour lequel un traitement pharmacologique a récemment été approuvé par la FDA. Ce trouble est ressenti par la plupart des personnes totalement aveugles sans perception de la lumière, bien que des cas soient également rapportés chez des patients voyants.

Dans N24SWD, comme la période circadienne endogène (ou la durée du cycle) est généralement légèrement supérieure à 24 h, le stimulateur cardiaque dérive lentement en phase avec le cycle environnemental externe de 24 h. Chez seulement une minorité de patients aveugles, cette dérive de leur système circadien endogène correspond à une dérive parallèle de leurs cycles veille–sommeil habituels. La plupart des patients, cependant, tentent de dormir la nuit et de rester éveillés pendant la journée, pour correspondre aux horaires de travail / école et sociaux. De cette façon, ce que l’on pense être la présentation clinique classique du N24SWD — un décalage progressif et quotidien du moment du cycle veille / sommeil — est l’exception (figure 1B). Au lieu de cela, chez la plupart des patients alors qu’ils tentent de dormir la nuit, le stimulateur cardiaque devient désaligné par rapport au sommeil–réveil et à d’autres cycles comportementaux sur une base cyclique récurrente, provoquant une perturbation du sommeil, une somnolence et une sieste diurnes et une altération de l’humeur. En raison de la désynchronie entre le cycle veille / sommeil et le stimulateur circadien endogène dans la majorité des cas, la maladie est notoirement difficile à diagnostiquer avec des agendas ou une actigraphie du poignet et nécessite plutôt des évaluations répétées du rythme de la mélatonine couvrant des semaines ou des mois.

Compte tenu de la prévalence élevée du désalignement circadien dans le N24SWD, il est nécessaire de mener de futures études pour mieux comprendre la physiopathologie et développer de nouveaux traitements dans le N24SWD et d’autres troubles circadiens. Des directives de prise en charge clinique sont nécessaires de toute urgence pour prévenir, diagnostiquer et traiter ces troubles circadiens très répandus et, en fin de compte, réduire leur fardeau important en matière de soins de santé.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier Charles A. Czeisler d’avoir fourni des informations sur la physiopathologie du N24SWD et du désalignement circadien.

Déclaration de conflit d’intérêts. Drs. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam et Scheer ont reçu des honoraires de consultation et un soutien de voyage de Vanda Pharmaceuticals pour assister à une Réunion d’experts sur les Conséquences sur la santé des Non-24 ans chez la Population aveugle. Cette réunion a été la base du manuscrit actuel. Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la décision de publier ou dans la préparation du manuscrit. Le Dr Van Cauter est consultant pour Philips Respironics et la société Sleep Number Bed et reçoit une subvention initiée par les chercheurs d’Astra-Zeneca, Merck et Shire. En 2018, elle a reçu des honoraires de conférencière de Dane Garvin Ltd. Le Dr Rajaratnam a été consultant pour Philips Respironics et le CRC de vigilance, et membre du conseil consultatif de la Fondation pour la santé du sommeil et a reçu des fonds pour la recherche versés à Monash par Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. Le Dr Scheer a reçu des honoraires de conférenciers de Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals et Kellogg Company. Le Dr Sletten, le Dr Cappuccio et le Dr Davidson déclarent qu’ils n’ont plus d’intérêts concurrents.

Notes de l’auteur