PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Aux doses thérapeutiques, le Chenodiol supprime la synthèse hépatique du cholestérol et de l’acide cholique, remplaçant progressivement ce dernier et son métabolite, l’acide désoxycholique, dans un pool d’acides biliaires expansés. Ces actions contribuent à la désaturation du cholestérol biliaire et à la dissolution progressive des calculs biliaires du cholestérol radiolucent en présence d’une vésicule biliaire visualisée par cholécystographie orale. Le chenodiol n’a aucun effet sur les calculs biliaires radio-opaques (calcifiés) ou sur les calculs pigmentaires biliaires radiolucents.
Le chenodiol est bien absorbé par l’intestin grêle et absorbé par le foie où il est converti en ses conjugués taurine et glycine et sécrété dans la bile. En raison de la clairance hépatique de premier passage de 60% à 80%, le pool corporel de Chenodiol réside principalement dans la circulation entérohépatique; les taux sériques et d’acides biliaires urinaires ne sont pas significativement affectés pendant le traitement par Chenodiol.
À l’état d’équilibre, une quantité de Chenodiol proche de la dose quotidienne s’échappe dans le côlon et est convertie par action bactérienne en acide lithocholique. Environ 80% du lithocholate est excrété dans les fèces; le reste est absorbé et converti dans le foie en ses conjugués sulfolithocholyl mal absorbés. Pendant le traitement au Chenodiol, il n’y a qu’une augmentation mineure du lithocholate biliaire, tandis que les acides biliaires fécaux sont multipliés par trois à quatre.
Le chenodiol est hépatotoxique sans équivoque chez de nombreuses espèces animales, y compris les primates subhumains à des doses proches de la dose humaine. Bien que la cause théorique soit le métabolite, l’acide lithocholique, une hépatotoxine établie, et que l’homme dispose d’un mécanisme efficace de sulfatation et d’élimination de cette substance, il existe des preuves que l’hépatotoxicité démontrée est en partie due au Chenodiol en soi. L’hépatotoxicité de l’acide lithocholique est caractérisée biochimiquement et morphologiquement comme cholestatique.
L’homme a la capacité de former des conjugués sulfate d’acide lithocholique. La variation de cette capacité entre les individus n’a pas été bien établie et un rapport publié récemment suggère que les patients qui développent une élévation de l’aminotransférase sérique induite par le Chenodiol sont de mauvais sulfateurs de l’acide lithocholique (voir EFFETS INDÉSIRABLES et MISES EN GARDE).
Résultats cliniques généraux: La désaturation de la bile et la dissolution clinique des calculs biliaires de cholestérol sont liées à la dose. Dans l’Étude nationale coopérative sur les calculs biliaires (NCGS) portant sur 305 patients de chaque groupe de traitement, des doses de placebo et de Chenodiol de 375 mg et 750 mg par jour ont été associées à une dissolution complète des calculs chez 0,8%, 5,2% et 13,5%, respectivement, des sujets inscrits sur 24 mois de traitement. Les essais cliniques non contrôlés utilisant des doses plus élevées que celles utilisées dans les NCGS ont montré des taux de dissolution complète de 28% à 38% des patients inscrits recevant des doses de poids corporel allant de 13 à 16 mg / kg / jour pendant une période allant jusqu’à 24 mois. Dans un essai prospectif utilisant 15 mg/ kg / jour, 31% des patients à risque chirurgical traités plus de six mois (n = 86) ont obtenu des dissolutions complètes confirmées.
Les taux de dissolution des calculs observés obtenus avec le traitement au chenodiol sont plus élevés dans les sous-groupes présentant certaines caractéristiques de prétraitement. Chez les patients atteints de calculs radiotransparents de petite taille (moins de 15 mm de diamètre), le taux de dissolution complète observé était d’environ 20% à 750 mg / jour. Dans les sentiers non contrôlés utilisant des doses de 13 à 16 mg / kg / jour de Chenodiol, les taux de dissolution complète pour les petites pierres radiolucentes variaient de 42% à 60%. Des taux de dissolution encore plus élevés ont été observés chez les patients présentant de petites pierres flottantes. (Voir Pierres flottables par rapport aux Pierres non Flottables ci-dessous). Certains patients obèses et patients occasionnels de poids normal ne parviennent pas à une désaturation de la bile même avec des doses de Chenodiol allant jusqu’à 19 mg / kg / jour pour des raisons inconnues. Bien que la dissolution soit généralement plus élevée avec une dose accrue de Chenodiol, des doses trop faibles sont associées à une augmentation des taux de cholécystectomie (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Les calculs ont récidivé en cinq ans chez environ 50% des patients après une dissolution complète confirmée. Bien que le retraitement au Chenodiol se soit avéré efficace pour dissoudre certaines pierres nouvellement formées, les indications et la sécurité du retraitement ne sont pas bien définies. Les élévations des aminotransférases sériques et la diarrhée ont été notables dans tous les essais cliniques et sont liées à la dose (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES et AVERTISSEMENTS pour plus d’informations).
Pierres flottables par rapport aux pierres non flottables: Une découverte majeure dans les essais cliniques a été une différence entre les pierres flottables et non flottables, en ce qui concerne à la fois l’histoire naturelle et la réponse au Chenodiol. Au cours des deux années de l’Étude nationale coopérative sur les calculs biliaires (NCGS), les patients traités par placebo avec des calculs flottables (n = 47) ont présenté des taux significativement plus élevés de douleurs biliaires et de cholécystectomie que les patients avec des calculs non flottables (n = 258) (47% contre 27% et 19% contre 4%, respectivement). Le traitement au chenodiol (750 mg / jour) par rapport au placebo a été associé à une réduction significative des douleurs biliaires et des taux de cholécystectomie dans le groupe avec des calculs flottants (27% contre 47% et 1,5% contre 19%, respectivement). Dans un essai clinique non contrôlé utilisant 15 mg / kg/ jour, 70% des patients présentant de petites pierres flottantes (moins de 15 mm) (n = 10) avaient une dissolution complète confirmée.
Dans le NCGS chez les patients avec des calculs non gonflables, le Chenodiol n’a produit aucune réduction de la douleur biliaire et a montré une tendance à augmenter le taux de cholécystectomie (8% versus 4%). Cette découverte était plus prononcée avec des doses de Chenodiol inférieures à 10 mg / kg. Le sous-groupe de patients présentant des calculs non gonflables et des antécédents de douleur biliaire présentait les taux les plus élevés de cholécystectomie et d’élévation de l’aminotransférase pendant le traitement au Chenodiol. À l’exception du sous-groupe NCGS avec douleur biliaire prétraitement, des élévations d’aminotransférases et des diarrhées liées à la dose sont survenues avec une fréquence égale chez les patients présentant des calculs flottables ou non flottables. Dans l’essai clinique non contrôlé mentionné ci-dessus, 27% des patients avec des calculs non gonflables (n = 59) présentaient des dissolutions confirmées complètes, dont 35% avec des calculs de petite taille (moins de 15 mm) (n = 40) et seulement 11% avec des calculs de grande taille non gonflables (n = 19).
Des 916 patients inscrits au NCGS, 17,6% avaient des calculs observés sous forme verticale (faisceau de rayons X horizontaux) pour flotter dans la bile chargée de colorant lors d’une cholécystographie orale utilisant de l’acide iopanoïque. D’autres chercheurs font état de constatations similaires. Les pierres flottantes ne sont pas détectées par échographie en l’absence de colorant. L’analyse chimique a montré que les pierres flottables étaient essentiellement du cholestérol pur.
Autres caractéristiques radiographiques et de laboratoire: Les pierres radiotransparentes peuvent avoir des bords ou des centres d’opacité représentant la calcification. Les pierres pigmentaires et les pierres radiolucentes partiellement calcifiées ne répondent pas au chenodiol. Une calcification subtile peut parfois être détectée dans les rayons X à film plat, sinon évidente dans le cholécystogramme oral. Parmi les pierres non flottables, les pierres de cholestérol sont plus susceptibles que les pierres pigmentaires d’être à surface lisse, de moins de 0,5 cm de diamètre et d’être présentes en nombre inférieur à 10. À mesure que le nombre et le volume de la pierre augmentent, la probabilité de dissolution dans les 24 mois diminue. Les troubles hémolytiques, l’alcoolisme chronique, la cirrhose biliaire et l’invasion bactérienne du système biliaire prédisposent à la formation de calculs biliaires pigmentaires. Des calculs pigmentaires de cirrhose biliaire primitive doivent être suspectés chez les patients présentant des phosphates alcalins élevés, en particulier si des anticorps anti-mitochondriaux positifs sont présents. La présence de cristaux de cholestérol microscopiques dans la bile aspirée de la vésicule biliaire et la démonstration de la super saturation du cholestérol par analyse des lipides biliaires augmentent la probabilité que les calculs soient des calculs de cholestérol.
SÉLECTION DU PATIENT
Évaluation du risque chirurgical: La chirurgie offre l’avantage d’un retrait immédiat et permanent des calculs, mais comporte un risque assez élevé chez certains patients. Environ 5% des patients cholécystectomisés présentent des symptômes résiduels ou des calculs canalaires communs retenus. Le spectre du risque chirurgical varie en fonction de l’âge et de la présence d’une maladie autre que la lithiase biliaire. Une sélection des résultats de l’étude nationale sur l’Halothane (JAMA, 1968, 197: 775-778) est présentée ci-dessous: l’étude comprenait 27 600 cholécystectomies.
Mortalité par opération (Taux lissés avec dénominateurs ajustés à un décès)
| * Comprend les personnes en bonne santé ou atteintes d’une maladie systémique modérée, avec ou sans chirurgie d’urgence. | |||
| ** Maladie systémique grave ou extrême, avec ou sans chirurgie d’urgence. | |||
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Patients À Faible Risque* |
Cholécystectomie |
Cholécystectomie & Exploration des conduits communs |
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Femmes |
0-49 années. |
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50-69 années. |
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Hommes |
0-49 années. |
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50-69 années. |
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Patients À Haut Risque** |
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Femmes |
0-49 années. |
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50-69 années. |
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Hommes |
0-49 années. |
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50-69 années. |
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Les femmes de moins de 49 ans en bonne santé ou atteintes d’une maladie systémique modérée ont le taux le plus faible (0.054%); les hommes dans toutes les catégories ont un taux de mortalité chirurgicale deux fois supérieur à celui des femmes; l’exploration des conduits communs quadruple les taux dans toutes les catégories; les taux augmentent à chaque décennie de vie et décuplent ou plus dans toutes les catégories atteintes d’une maladie systémique grave ou extrême.
Les patients relativement jeunes nécessitant un traitement pourraient être mieux traités par chirurgie que par le Chenodiol, car le traitement par le Chenodiol, même s’il est efficace, est associé à un taux élevé de récidive. Les conséquences à long terme des cycles répétés de Chenodiol en termes de toxicité hépatique, de néoplasie et de taux de cholestérol élevés ne sont pas connues.
Une attente attentive présente l’avantage qu’aucune thérapie ne peut jamais être nécessaire. Pour les patients présentant des calculs silencieux ou peu symptomatiques, le taux de symptômes modérés à sévères ou de complications biliaires est estimé entre 2% et 6% par an, ce qui conduit à un taux cumulé de 7% et 27% en cinq ans. Vraisemblablement, le taux est plus élevé pour les patients présentant déjà des symptômes.