Complications de l’anticoagulation régionale au citrate : accumulation ou surcharge?

Une anticoagulation est nécessaire pendant le traitement de remplacement rénal continu (CRRT) pour maintenir la perméabilité du circuit. L’héparine a toujours été le choix standard pour l’anticoagulation. Malheureusement, par crainte de complications hémorragiques, l’héparine est souvent administrée à des doses sous-thérapeutiques et fréquemment interrompue pour les procédures. L’anticoagulation qui en résulte est généralement insuffisante, ce qui entraîne une mauvaise durée de vie du filtre.

L’anticoagulation régionale au citrate (RCA) est une alternative intéressante car elle fournit une excellente anticoagulation dans le circuit sans augmenter le risque de saignement. Dans des essais contrôlés randomisés et des méta-analyses, il a été démontré que la RCA augmentait la durée de vie du filtre et diminuait le taux de complications, d’interruptions de traitement et de coûts par rapport à l’héparine. RCA a été utilisé dans les grands centres tertiaires avec des taux de complication très faibles. La RCA est maintenant recommandée comme stratégie anticoagulante de première intention pour la CRRT chez les patients sans contre-indications.

Compte tenu de ces recommandations, la RCA devrait être progressivement adoptée dans un nombre croissant de centres, y compris des hôpitaux plus petits et non universitaires ayant moins d’expérience avec la CRRT. La mise en œuvre de RCA nécessite des protocoles particulièrement stricts et une formation spécifique du personnel médical et infirmier. En effet, une RCA non guidée pourrait entraîner des complications potentiellement désastreuses compensant ses avantages potentiels. La littérature actuellement publiée pourrait conduire à une certaine confusion quant à l’interprétation des complications de la RCA, en particulier en ce qui concerne les dérangements acido-basiques.

Ce point de vue vise à apporter des éclaircissements sur les perturbations acido-basiques associées au citrate et leur gestion au chevet du patient. En particulier, les auteurs souhaitent proposer une distinction claire entre accumulation de citrate et surcharge de citrate, deux notions entrelacées, qui sont généralement confondues.

Principes généraux

Principes d’anticoagulation du citrate

Le citrate (C6H5O7) est un acide organique. Il est couramment utilisé comme anticoagulant sous forme de citrate trisodique et, pour les produits sanguins stockés, sous forme de dextrose au citrate acide (DCA). Les propriétés anticoagulantes du citrate sont liées à sa forte affinité pour l’ion calcium divalent (Ca++). L’ajout de citrate dans le sang entraîne la formation de complexes citrate–calcium (CCC), diminuant efficacement le taux de calcium libre ionisé. Le magnésium ionisé est également chélaté par le citrate mais dans une moindre mesure. Puisque le calcium est un co-facteur obligatoire de la plupart des enzymes de la cascade de coagulation, la diminution du taux de calcium plasmatique par le citrate est inférieure à 0.35 mmol/l se traduisent par une anticoagulation très efficace (fig. 1) .

De nombreux protocoles pour RCA ont été proposés et testés. Ils diffèrent selon le type de solution (ACD, citrate trisodique, solutions diluées de citrate) et la modalité de CRRT (hémofiltration veino-veineuse continue (CVVH), hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD), hémodiafiltration veino-veineuse continue (CVVHDF)). Tous ces protocoles nécessitent l’administration pré-filtrée d’une solution de citrate à la dose requise pour atteindre environ 3 à 4 mmol de citrate par litre de sang dans le circuit. Une telle dose est généralement suffisante pour ramener le calcium ionisé dans la plage cible (0,2 à 0,35 mmol/l selon le protocole utilisé). Le calcium post-filtre est surveillé pour assurer une anticoagulation adéquate et permettre un ajustement de la dose de citrate selon des modèles prédéfinis. Dans les machines CRRT actuelles, le taux d’administration de citrate est couplé au flux sanguin, ce qui minimise le risque de variation de la concentration de citrate. Une solution de chlorure de calcium doit être administrée soit en fin de circuit, soit directement par une ligne centrale séparée pour compenser la perte de calcium dans l’effluent sous forme de CCC (Fig. 2). Le taux de réinfusion de calcium est ajusté en fonction du taux de calcium ionisé systémique mesuré séquentiellement (plage physiologique ciblée). Après la phase d’initiation, une surveillance régulière (toutes les 6 h) des niveaux de calcium post-filtre, systémique et total (avec calcul du rapport total / ionisé) doit être effectuée. Étant donné que, selon la composition des liquides de dialysat / de remplacement utilisés, il peut également être nécessaire de compléter le magnésium, une surveillance quotidienne des taux sériques de magnésium est également recommandée.

Clairance et métabolisme du citrate

Comme représenté à la Fig. 2, une grande partie de CCC est enlevée par l’hémofiltre. La clairance des CCC est très élevée (jusqu’à 60%) en raison de leur faible poids moléculaire (298 Daltons) associé à leur hydrosolubilité élevée conférée par la charge négative d’un radical carboxylate libre. Leur coefficient de tamisage est de 1,0. La clairance doit être maintenue aussi élevée que possible pour minimiser l’administration de citrate au patient. Cette clairance augmente avec le débit de dialysat (plus le débit de dialysat est élevé, plus la clairance est élevée). En mode convectif, la clairance du citrate dépend du débit de filtration (plus le débit de filtration est élevé, plus la clairance est élevée). Les CCC qui ne sont pas éliminés par l’hémofiltre retournent au patient. Ils sont métabolisés dans le foie, les muscles et les reins, s’insérant dans le cycle de Krebs (acide citrique). Dans des conditions normales, la demi-vie du citrate est d’environ 5 minutes. Le processus génère de l’énergie (2,48 KJ ou 593 calories par mmol de citrate), libère des ions sodium et calcium.

Équilibre citrate et acido-basique

Les conséquences acido-basiques de la RCA sont souvent réduites à la génération de bicarbonate par le métabolisme du citrate. Malheureusement, cette simplification est inexacte et la compréhension correcte de l’effet du citrate sur l’équilibre acido-basique nécessite l’utilisation de l’approche globale de Stewart. En bref, selon cette approche, le pH sanguin est principalement déterminé par trois variables: PaCO2, différence d’ions forts (SID) et concentration en acides faibles. Le citrate appartient à la catégorie des acides faibles et son effet devrait être d’acidifier nettement une solution. Ses trois radicaux carboxylates ont des valeurs pKa respectives de 5,21, 4,28 et 2,92 à 25 °C). Cependant, dans le plasma, à moins que le taux de calcium ne soit extrêmement bas (à des niveaux incompatibles avec la vie), le citrate n’est présent que sous forme de CCC. Sous cette forme, sa capacité acidifiante est limitée par la liaison du calcium ionisé à deux carboxylates adjacents, ne laissant qu’une seule charge anionique résiduelle (Fig. 3). Les CCC circulants conduisent donc à une légère acidification plasmatique. Dans des conditions normales, cet effet est négligeable car les CCC sont rapidement éliminés du sang.

Cependant, l’impact acido-basique de la RCA ne se limite pas à l’effet du citrate lui-même. En effet, la composition et la quantité de liquide de dialyse/substitution utilisée sont d’une importance majeure. De nombreuses solutions de citrate ont une teneur élevée en sodium (trois Na + pour une molécule de citrate). Cette administration nette de sodium tend à augmenter le SID plasmatique conduisant à une alcalinisation plasmatique.

Dans l’ensemble, lorsque le catabolisme du citrate est normal, la RCA entraîne une alcalinisation plasmatique. Cet effet alcalinisant est maximal avec les solutions de citrate trisodique et moins marqué avec les solutions d’ACD (qui ont une faible teneur en sodium). Dans une certaine mesure, cette alcalinisation est souhaitable car elle atténue les lésions rénales aiguës associées à l’acidose et normalise le pH. Comme indiqué dans d’autres sections, dans certaines situations cliniques où le catabolisme du citrate est nettement altéré, les CCC ont tendance à s’accumuler, générant une acidose légère.

Accumulation de citrate et diagnostics alternatifs

L’accumulation de citrate est une complication redoutée et potentiellement mortelle de la RCA. Heureusement, lorsqu’un protocole strict est suivi, il est rarement rencontré. Afin d’éviter les interruptions inutiles du traitement, il est essentiel pour le clinicien de distinguer l’accumulation de citrate des autres situations entraînant une perturbation acido-basique pendant la RCA: surcharge nette de citrate et administration insuffisante de citrate trisodique. Les principales différences entre ces entités sont résumées dans le tableau 1.

Accumulation de citrate

La capacité de l’organisme à métaboliser le citrate est saturable (Fig. 4). Si l’administration de citrate dépasse cette capacité, le citrate résiduel, sous forme de CCC, reste dans le sang. En l’absence d’un dosage couramment disponible pour le taux sanguin de citrate, l’accumulation de citrate ne peut être suspectée que par des signes indirects. Le signe le plus fiable de l’accumulation de citrate est probablement une augmentation du rapport calcium total / ionisé (Ca / Ca ++). En effet, une augmentation de ce rapport démontre une augmentation du taux sérique de calcium lié aux anions, ce qui dans le contexte de la RCA est presque synonyme de CCC circulant. Une valeur seuil de 2,5 est généralement reconnue comme indiquant une accumulation significative, mais une tendance vers cette valeur est fortement indicative d’une accumulation continue.

D’autres signes sont couramment observés lors de l’accumulation de citrate. Ces signes ne doivent pas être considérés comme des critères diagnostiques, mais représentent des signes avant-coureurs d’une accumulation potentielle de citrate. Parmi ceux-ci, une augmentation des besoins de substitution du calcium pourrait suggérer l’absence de libération de calcium liée au CCC et devrait susciter une attention particulière de la part des cliniciens. En cas d’accumulation manifeste de citrate, une hypocalcémie est généralement observée, entraînant potentiellement des complications graves. De même, la récurrence d’une acidose métabolique à gap anionique élevé et une augmentation des taux sériques de lactate sont également fréquemment observées en même temps qu’une accumulation de citrate. Ces anomalies ne sont pas considérées comme secondaires à l’accumulation de citrate elle-même, mais plutôt à un processus primaire commun altérant le cycle de l’acide tricarboxylique, réduisant le métabolisme du citrate et limitant le métabolisme du pyruvate conduisant à la génération de lactate. Les CCC accumulés participent à l’écart d’anions élevé ainsi qu’à un fort écart d’ions. Les conséquences physiopathologiques de l’accumulation de CCC sont présentées à la Fig. 5.

Surcharge nette de citrate

La surcharge nette de citrate est une complication fréquente, bénigne et facile à gérer de la RCA. La surcharge en citrate est une situation dans laquelle la capacité de l’organisme à métaboliser le citrate n’est pas atteinte et tous les complexes citrate-calcium sont métabolisés (Fig. 4). La charge nette concomitante d’ions sodium conduit à une alcalinisation plasmatique par une augmentation du SID. Aucune augmentation du calcium total / ionisé n’est observée et les taux de calcium ionisé restent normaux. La surcharge nette de citrate est le signe d’une administration excessive de citrate ou, plus fréquemment, d’une faible clairance dans l’hémofiltre.

Administration insuffisante de citrate trisodique

Une administration insuffisante de citrate trisodique est une situation où la charge alcalotique administrée au patient est insuffisante pour amortir adéquatement l’acidose aiguë associée à une lésion rénale, entraînant une acidose métabolique résiduelle. Cela peut se produire si le débit sanguin est réglé trop bas proportionnellement au débit de dialysat.

Dans cette situation, l’acidose métabolique observée ne doit pas être interprétée comme résultant d’une accumulation de citrate. Au contraire, la réponse adéquate devrait être d’augmenter le flux sanguin ou de diminuer le flux de dialysat. Les éléments clés ici sont le rapport calcium total / ionisé normal et le taux de substitution du calcium.

Situations à risque d’accumulation de citrate ou de surcharge nette

Certaines situations entraînent une augmentation de l’administration de citrate ou une diminution de la capacité métabolisante. Selon l’étendue de ce processus et la capacité du patient à métaboliser le CCC, il peut entraîner une accumulation de citrate ou une surcharge nette (Fig. 4).

Administration en excès de citrate au patient

Une perfusion accidentelle en excès de citrate peut survenir en cas de configuration de circuit incorrecte (par exemple, administration de citrate post-filtre) ou d’administration de citrate lorsque la pompe sanguine est arrêtée. Ces problèmes sont désormais peu probables avec les appareils CRRT de nouvelle génération dotés de modules citrate intégrés conçus pour éviter les erreurs de manipulation et augmenter la sécurité. En particulier, l’administration de citrate est couplée à la pompe sanguine. De tels dispositifs utilisent des tubes et des connexions spécifiques ainsi que des codes de couleur, minimisant le risque d’erreurs lors de la configuration et de l’utilisation du circuit.

L’élimination du citrate au niveau de l’hémofiltre peut être altérée, entraînant une livraison excessive de citrate au patient. Un tel problème peut survenir en mode CVVH lorsque le taux d’ultrafiltration est réglé trop bas ou en mode CVVHD lorsqu’un taux de dialysat insuffisant est réglé. Ces complications doivent être évitées par le respect d’un protocole strict. Une perte rapide de clairance au niveau du filtre est parfois observée chez certains patients présentant un colmatage précoce des membranes. Dans de telles situations, le débit de citrate du patient est plus élevé que prévu par le modèle mathématique entraînant les pompes et une surcharge peut survenir. Dans ce cas, un remplacement rapide du circuit est nécessaire. Il est à noter qu’il est peu probable qu’une telle situation se produise en mode CVVH, car un colmatage précoce serait identifié par une pression transmembranaire accrue.

La plupart de ces situations peuvent être évitées par la formation médicale et infirmière et leur fréquence devrait diminuer avec l’expérience croissante.

Diminution de la métabolisation du citrate

Dans certaines situations, la métabolisation du citrate est diminuée (Fig. 4b). La capacité d’un patient à métaboliser le citrate est un processus dynamique dépendant des caractéristiques de base et de l’état hémodynamique ainsi que de la fonction mitochondriale. Par conséquent, de telles situations sont difficiles à prévoir a priori, mais certains groupes de patients doivent être considérés comme à risque.

Les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë ou une insuffisance hépatique aiguë sur chronique ont été classiquement décrits comme ayant une capacité métabolisante réduite du citrate. Cependant, la littérature récente a suggéré que la plupart des patients dans ces situations pourraient traiter le citrate de toute façon et que les marqueurs classiques de la fonction hépatique étaient de mauvais prédicteurs du risque d’accumulation de citrate. Comme représenté à la Fig. 4b, la capacité de ces patients à métaboliser le citrate n’est pas nulle mais simplement diminuée. Par conséquent, un protocole associé à une administration faible de citrate (doses normales ou légèrement réduites associées à une clairance accrue) au patient est susceptible d’être toléré dans la plupart des situations.

Les patients présentant un choc circulatoire sont susceptibles d’avoir une diminution de l’apport d’oxygène aux cellules avec une diminution de l’activité du cycle de Krebs en raison d’une activité réduite de la chaîne d’oxydation mitochondriale. De même, certaines intoxications fréquemment rencontrées (biguanides (p. ex., metformine), cyclosporine, paracétamol, trichloréthylène ou propofol) peuvent entraîner un blocage mitochondrial et diminuer la capacité de métabolisation du citrate. Dans ces situations, une diminution transitoire de la capacité de métabolisation du citrate est probable.

Étant donné que toutes ces situations sont généralement associées à des taux sériques élevés de lactate, une telle mesure est un indicateur important de la capacité du corps à métaboliser le citrate. Cependant, le seuil de lactate au-dessus duquel le RCA ne doit pas être utilisé reste à déterminer.

Prise en charge

En cas de suspicion d’accumulation ou de surcharge de citrate, la charge nette de citrate finalement administrée au patient doit rapidement être diminuée. Selon le protocole utilisé, cela peut être obtenu soit en 1) diminuant le débit sanguin (diminue l’apport par couplage flux sanguin–citrate), soit 2) en augmentant le taux de dialysat (CVVHD) ou le taux de filtration (CVVH) (augmente l’élimination), soit 3) en diminuant la concentration de citrate ciblée au sein du filtre.

Les deux situations diffèrent largement par leur gravité potentielle et leurs conséquences. L’accumulation de citrate se produit généralement chez les patients très gravement malades. À moins d’une amélioration rapide après une diminution de l’administration de citrate, le RCA doit être remplacé par une anticoagulation alternative du circuit. Il convient de noter que dans cette situation, le CRRT devrait être maintenu pour permettre l’autorisation du CCC. D’un autre côté, la surcharge en citrate est un processus bénin et ne devrait pas entraîner l’arrêt du traitement. Il est généralement fixé avec une réduction de la livraison de citrate. La normalisation du pH, cependant, est un processus lent et sa correction nécessite du temps.

Minimiser le risque d’accumulation de citrate

Un protocole strict pour la RCA doit être appliqué dans tous les centres pour tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients dont on soupçonne une diminution de la capacité de métabolisation du citrate (insuffisance hépatique aiguë, choc circulatoire et intoxications). Dans les centres ayant une expérience limitée de la technique, la RCA devrait probablement être considérée comme contre-indiquée chez ces patients.

En plus d’une surveillance étroite du calcium ionisé (post-filtre pour l’efficacité et systémique pour la sécurité), des évaluations régulières du Ca2+ total / ionisé et du pH doivent être effectuées.

En général, des protocoles bien conçus devraient viser à minimiser l’administration de citrate aux patients. Cet objectif peut être atteint en combinant plusieurs mesures:

1. Un flux sanguin limité doit être utilisé. En effet, puisque l’administration de citrate est couplée au flux sanguin, un débit sanguin plus faible signifie moins de besoin de citrate. Ceci peut facilement être réalisé dans des modes basés sur la diffusion. Il est à noter que dans les modes diffusifs, de faibles flux sanguins ne se traduisent pas par une faible purification du sang pour deux raisons: 1) le taux de dialysat reste le facteur limitant et 2) les membranes à flux élevé sont préférées pour la RCA, permettant une clairance importante même avec des flux sanguins réduits. La plupart des protocoles utilisant des modes de diffusion recommanderaient un débit sanguin compris entre 80 et 150 ml / min. Des techniques purement convectives peuvent être utilisées mais avec un risque plus élevé de complications métaboliques. En effet, la combinaison de faibles débits sanguins (pour limiter l’administration de citrate) et de débits de filtration élevés (pour optimiser la clairance du CCC) conduirait à une fraction de filtration élevée, augmentant le risque de colmatage de la membrane et diminuant la clairance du CCC. Ce problème peut être minimisé si des solutions diluées de citrate sont utilisées comme solution de prédilection.

2. Des taux élevés de dialysat / filtration doivent être favorisés pour augmenter l’élimination du citrate.