Voici ce que l’on sait de celastrol, largement salué en 2015 pour ses puissants effets anti-obésité. Il est dérivé des racines de la vigne du dieu du tonnerre. Cela augmente la sensibilité du cerveau à la leptine, l’hormone qui signale que nous en avons assez à manger. Il a réduit l’apport alimentaire de près de 80% chez les souris obèses, produisant jusqu’à une perte de poids de 45%. Il est maintenant dans les essais cliniques de phase 1 menés par ERX Pharmaceuticals; les études de phase 2 devraient commencer cette année.
Ce que l’on ne sait pas, c’est comment le celastrol rend le cerveau plus sensible à la leptine. Une étude dans la médecine de la nature d’aujourd’hui fournit enfin une réponse.
Une équipe dirigée par Umut Ozcan, MD, de la Division d’endocrinologie de l’Hôpital pour enfants de Boston, a initialement identifié le celastrol à travers un écran de plus de 1 000 composés. Ozcan a ensuite fondé ERX pour intégrer le celastrol et d’autres sensibilisants à la leptine au développement clinique.
Maintenant, Ozcan et ses collègues montrent que le celastrol fonctionne par une voie de signalisation pro-inflammatoire, en augmentant les quantités d’un récepteur appelé IL1R1. Ce récepteur, qui reçoit des signaux de l’interleukine cytokine 1, est essentiellement le gardien des actions métaboliques du celastrol, a révélé l’étude.
C’est un nouveau chapitre pour comprendre la régulation de la faim.
» Si vous éliminez IL1R1, les effets sensibilisants à la leptine et anti-obésité du celastrol ont complètement disparu « , explique Ozcan, chercheur principal de l’étude.
Les souris déficientes en IL1R1 ont également perdu les autres avantages métaboliques du celastrol, notamment la réduction de la résistance à l’insuline et le diabète de type 2.
L’inflammation est bonne?
Scientifiquement, la découverte semble quelque peu surprenante. On pensait que les stimuli inflammatoires — cytokines ou activation des voies de signalisation inflammatoires — contribuaient au développement de l’obésité et du diabète de type 2.
Mais des études publiées par l’équipe d’Ozcan dans Nature Medicine (2011) et Cell (2017) suggèrent que la relation entre l’inflammation et l’obésité est plus complexe qu’auparavant. Ces études ont montré que la signalisation inflammatoire est réellement bénéfique et nécessaire pour contrôler l’homéostasie du glucose. En fait, la leptine elle-même est une cytokine pro-inflammatoire, note Ozcan.
» Je crois que les cascades de signalisation inflammatoire ont été considérées à tort comme le bouc émissaire de la recherche sur l’obésité et le diabète « , dit-il. « Au contraire, nos travaux ont montré que c’est probablement le dysfonctionnement des voies de signalisation pro-inflammatoires qui contribue au développement de l’obésité et du diabète de type 2. Le problème est que le corps devient résistant à la signalisation des cytokines, plutôt que l’action des cytokines soit le problème. »
En tout état de cause, les chercheurs pensent qu’il pourrait être possible d’utiliser la signalisation des cytokines, via ILR1, pour modifier notre métabolisme et nous aider à perdre du poids.
Trouver IL1R1
L’équipe d’Ozcan a identifié le rôle d’ILR1 grâce à une approche par étapes. Les chercheurs ont d’abord étudié comment le célastrol modifie l’expression des gènes dans l’hypothalamus, la partie du cerveau où la leptine effectue sa signalisation. Ils ont créé trois groupes: les souris maigres, les souris rendues obèses par la suralimentation et les souris obèses parce qu’elles n’avaient pas de récepteurs de leptine fonctionnels.
En analysant l’ARN dans l’hypothalamus de chaque groupe, Ozcan et ses collègues ont créé une liste de gènes dont la régulation ascendante ou descendante pourrait expliquer de manière plausible les effets du celastrol.
Finalement, leur recherche s’est limitée aux gènes altérés chez les souris obèses qui ont conservé leurs récepteurs à la leptine. IL1R1 s’est hissé au sommet de la liste.
En écoutant la leptine
Jusqu’à présent, celastrol produit des résultats encourageants de perte de poids dans les essais cliniques de stade précoce. Mais si elle devait finalement échouer, la découverte IL1R1 soulève de nouvelles pistes potentielles à explorer.
« Nous allons maintenant étudier ce qui régule IL1R1 », dit Ozcan. « Cela pourrait conduire au développement de nouvelles molécules pour le traitement de l’obésité et des maladies associées. C’est un nouveau chapitre pour comprendre la réglementation de la faim. »
Xudong Feng, PhD, et Dongxian Guan, PhD, de la Division d’endocrinologie de l’Hôpital pour enfants de Boston ont été les co-premiers auteurs de l’article. L’étude a été financée par le département de médecine de l’Hôpital pour enfants de Boston, le National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan est fondateur scientifique, actionnaire et membre du conseil d’administration d’ERX Pharmaceuticals.