Les cellules cancéreuses doivent interagir en synergie avec leur microenvironnement environnant pour former un néoplasme et progresser davantage pour coloniser des organes éloignés. Le microenvironnement peut exercer de profonds effets épigénétiques sur les cellules par le biais d’interactions cellulaires entre les cellules ou de facteurs cellulaires déposés dans le microenvironnement. La progression tumorale implique une fuite immunitaire et déclenche plusieurs processus qui induisent en synergie une coopération entre les cellules transformées et stromales, qui se disputent l’espace et les ressources telles que l’oxygène et les nutriments. Par conséquent, les interactions hétérotypiques du milieu extra-cellulaire et du microenvironnement tissulaire coopèrent pour favoriser la croissance tumorale, l’angiogenèse et la motilité des cellules cancéreuses, grâce à une sécrétion élevée de cytokines pléiotropes et de facteurs solubles. La clustérine (CLU), largement considérée comme une protéine énigmatique, représente l’un des nombreux facteurs cellulaires partageant l’information intracellulaire avec le microenvironnement et elle a également une diffusion systémique, joignant étroitement « l’entrée et la sortie » de la cellule avec une variété encore débattue de fonctions antagonistes. La multiplicité des noms pour CLU est une indication de la complexité du problème et pourrait refléter, d’une part, sa multifonctionnalité, ou bien masquer une fonction commune. Le rôle posé pour la CLU, en outre soutenue en tant que molécule de type chaperon prosurvival cytoprotecteur, semble convaincant, en revanche sa fonction de suppresseur de tumeur, en tant que guide des gardiens du génome (protéines de réparation de l’ADN Ku70 / 80, inducteur de mort cellulaire Bax), pourrait vraiment refléter l’expression équilibrée de ses différentes formes, très certainement en fonction du discours croisé du microenvironnement intra et extracellulaire. L’équilibre compliqué du réseau de cytokines et la régulation de la production de formes CLU dans les cellules cancéreuses et stromales représentent sans aucun doute un lien potentiel entre les réponses adaptatives, la stabilité génomique et l’effet de spectateur après des stress oxydatifs et des dommages. Cette revue se concentre sur les interactions tumeur-microenvironnement strictement impliquées dans le contrôle de la croissance locale du cancer, de l’invasion et des métastases à distance qui jouent un rôle décisif dans la régulation de l’expression et de la libération des différentes formes de CLU. De plus, nous nous concentrons sur l’action pléiotrope de la forme extracellulaire de cette protéine, sCLU, qui peut jouer un rôle crucial dans la redirection des modifications stromales, modifiant les communications intercellulaires liant les récepteurs de surface des cellules et contribuant à influencer la sécrétion de chimiokines de manière paracrine et autocrine. Une élucidation plus poussée des fonctions CLU à l’intérieur et à l’extérieur (« in and out ») de la cellule cancéreuse est justifiée pour une compréhension plus approfondie de l’interaction entre la tumeur et le stroma, suggérant de nouvelles stratégies de cotargeting thérapeutique.