2.5.1 Blocage des récepteurs 5-HT2 et D2
Un examen des affinités relatives de la clozapine pour les récepteurs 5-HT2 et D2 montre que le premier est plus grand que le second (tableau 4), ce qui suggère qu’aux doses cliniques produisant le degré de blocage de D2 prédit par les études de corrélation, par exemple, des Creese et des collègues ( 1976), la plupart, sinon la totalité, des récepteurs centraux 5-HT2 doivent être bloqués. La pertinence de cette situation a d’abord été considérée en relation avec la responsabilité aiguë de l’EPS, des études précliniques ayant indiqué une interaction entre les mécanismes dopaminergiques et sérotoninergiques en relation avec l’induction ou l’atténuation de la catalepsie – un corrélat animal possible de l’EPS aiguë induite par les neuroleptiques chez l’homme. La situation ici est équivoque, certaines études indiquant un rôle contributif de la sérotonine dans la production de catalepsie (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), d’autres n’ont trouvé aucune influence sur la catalepsie induite par les neuroleptiques après un traitement par la p-chlorophénylalanine (Sarnek & Baran, 1975), la métergoline (Vidali & Fregnan, 1979) ou l’antagoniste sélectif 5-HT2, la kétansérine (Amt et al., 1986). De plus, les neuroleptiques classiques liés à la clozapine tels que la clotiapine et la loxapine, qui présentent une affinité élevée pour les récepteurs 5-HT2 (tableau 4), devraient montrer une responsabilité réduite de l’EPS par rapport aux autres neuroleptiques si cette hypothèse était valide.
Autres travailleurs (Meltzer et al., 1989) ont adopté une approche différente de la question du 5-HT2, en utilisant une analyse multivariée de données de liaison aux récepteurs in vitro pour distinguer les neuroleptiques classiques des neuroleptiques non classiques. Cela les a amenés à conclure qu’une classification raisonnablement précise peut être faite sur la base des rapports d’affinité des récepteurs 5-HT2: D2, une activité de blocage 5-HT2 supérieure à celle de D2 étant une exigence d’atypicité. Bien que cela semble résoudre le problème, par exemple, de la nature classique de la clotiapine (pas de séparation entre l’activité de blocage 5-HT2 et D2), ce type d’approche est également sujet à critique. Cela découle de (1) l’inclusion de plusieurs agents non neuroleptiques dans la classification et les analyses, (2) une rétroaction clinique insuffisante sur plusieurs autres composés pour justifier leur désignation comme agents atypiques, (3) la probabilité que certaines des affinités des récepteurs établies in vitro ne reflètent pas les activités absolues ou relatives des composés à ces sites in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et coll., 1988) et (4) la classification incorrecte de l’agent induisant l’EPS, l’amoxapine (une forme déméthylée du neuroleptique classique loxapine) en tant que neuroleptique atypique sur cette base. De plus, si la régulation négative des récepteurs corticaux 5-HT2 après une administration aiguë, subaiguë ou chronique est considérée comme le reflet de l’interaction fonctionnelle d’un médicament avec ce récepteur in vivo, les mêmes travailleurs ont montré qu’il y avait un chevauchement suffisant entre la clozapine et plusieurs neuroleptiques classiques (Matsubara & Meltzer, 1989) pour remettre en question la contribution du blocage 5-HT2 à son profil atypique d’EPS. Les études cliniques portant sur cette hypothèse sont encore rares, bien que l’antagoniste sélectif 5-HT2 de la ritansérine ait été rapporté pour réduire les symptômes extrapyramidaux chez les patients recevant des neuroleptiques classiques (Bersani et al., 1986). Cependant, cette étude était de nature ouverte, la gravité initiale de l’EPS n’était que légère à modérée et les améliorations les plus importantes se sont produites en ce qui concerne les tremblements et l’akathisie plutôt que la rigidité et l’akinésie.
Bien que la contribution du blocage des récepteurs 5-HT2 de la clozapine à sa faible responsabilité en matière d’EPS soit sujette à débat, il pourrait y avoir une meilleure base pour considérer cette action en relation avec ses effets bénéfiques sur les symptômes négatifs. Ainsi, plusieurs études ont rapporté que l’épuisement de la sérotonine entraînait une amélioration de cette classe de symptômes (Casacchia et al., 1975; De Lisi et coll., 1982; Stahl et coll., 1985), et des résultats similaires ont été rapportés après un traitement par des antagonistes sélectifs du 5-HT2 (Reyntjens et al., 1986). Ces résultats, ainsi que des indications claires que la clozapine influence la fonction 5-HT centrale chez l’homme (Ackenheil, 1989), soutiennent l’affirmation selon laquelle l’antagonisme 5-HT2 du médicament pourrait avoir une incidence positive sur cet aspect de son profil atypique. D’autre part, il semblerait à nouveau que cela doive être associé à un blocage faible de la D2 afin d’expliquer l’échec de la loxapine et de la clotiapine à présenter une activité similaire à la clozapine à cet égard.
Expérience clinique avec l’agent antipsychotique rispéridone nouvellement introduit (Janssen et al., 1988), qui montre une affinité relative similaire pour les récepteurs 5-HT2 et D2 comme la clozapine, devrait également éclairer davantage la contribution du blocage de la sérotonine à l’activité neuroleptique atypique.