Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’excl. héparine, Code ATC: B01AC-04.
Mécanisme d’action
Le clopidogrel est une prodrogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du CYP450 pour produire le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation ultérieure médiée par l’ADP du complexe glycoprotéine GPIIb / IIIa, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire. En raison de la liaison irréversible, les plaquettes exposées sont affectées pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la récupération de la fonction plaquettaire normale se produit à un rythme compatible avec le renouvellement plaquettaire. L’agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l’ADP est également inhibée en bloquant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée.
Étant donné que le métabolite actif est formé par les enzymes CYP450, dont certaines sont polymorphes ou soumises à une inhibition par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adéquate.
Effets pharmacodynamiques
Des doses répétées de 75 mg par jour ont entraîné une inhibition substantielle de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP dès le premier jour; celle-ci a augmenté progressivement et a atteint l’état d’équilibre entre le jour 3 et le jour 7. À l’état d’équilibre, le taux moyen d’inhibition observé avec une dose de 75 mg par jour était compris entre 40% et 60%. L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont progressivement revenus aux valeurs initiales, généralement dans les 5 jours suivant l’arrêt du traitement.
Efficacité et innocuité cliniques
L’innocuité et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 5 études en double aveugle portant sur plus de 88 000 patients: l’étude CAPRIE, une comparaison entre le clopidogrel et l’AAS, et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A comparant le clopidogrel au placebo, deux médicaments administrés en association avec l’AAS et un autre traitement standard.
Infarctus du myocarde récent (IM), accident vasculaire cérébral récent ou maladie artérielle périphérique établie
L’étude CAPRIE a inclus 19 185 patients atteints d’athérothrombose se manifestant par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une maladie artérielle périphérique établie (PAD). Les patients ont été randomisés en clopidogrel à 75 mg/jour ou en AAS à 325 mg/jour, et ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe de l’infarctus du myocarde, la plupart des patients ont reçu de l’AAS pendant les premiers jours suivant l’infarctus aigu du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de manière significative l’incidence de nouveaux événements ischémiques (point final combiné d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ischémique et de mort vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse de l’intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe du clopidogrel et 1 020 événements avec AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%; p = 0.045), ce qui correspond, pour 1 000 patients traités pendant 2 ans, à 10 patients supplémentaires évités de subir un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale comme critère d’évaluation secondaire n’a montré aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l’AAS (6,0 %).
Dans une analyse de sous-groupe par condition admissible (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et PAD), le bénéfice semblait être le plus fort (atteignant une signification statistique à p = 0,003) chez les patients enrôlés en raison de PAD (en particulier ceux qui avaient également des antécédents d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (pas significativement différent de l’AAS) chez les patients victimes d’AVC (RRR = 7,3%; IC: -5,7 à 18,7). Chez les patients qui ont été inclus dans l’essai sur la seule base d’un infarctus du myocarde récent, le clopidogrel était numériquement inférieur, mais pas statistiquement différent de l’AAS (RRR = -4,0%; IC: -22,5 à 11,7). En outre, une analyse par sous-groupe selon l’âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les patients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les patients ≤75 ans.
Étant donné que l’essai CAPRIE n’a pas permis d’évaluer l’efficacité de sous-groupes individuels, il n’est pas clair si les différences de réduction du risque relatif entre les conditions admissibles sont réelles ou le résultat du hasard.
Syndrome coronarien aigu
L’étude CURE a inclus 12 562 patients présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), et présentant dans les 24 heures suivant le début de l’épisode le plus récent de douleur thoracique ou de symptômes compatibles avec une ischémie. Les patients devaient présenter soit des modifications de l’ECG compatibles avec une nouvelle ischémie, soit une élévation des enzymes cardiaques ou de la troponine I ou T au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les patients ont été randomisés en clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour, N = 6 259) ou en placebo (N = 6 303), tous deux administrés en association avec de l’AAS (75 à 325 mg une fois par jour) et d’autres traitements standard. Les patients ont été traités jusqu’à un an. En CURE, 823 patients (6,6%) ont reçu un traitement concomitant par antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa. Des héparines ont été administrées chez plus de 90% des patients et le taux relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement affecté par le traitement concomitant par l’héparine.
Le nombre de patients présentant le critère d’évaluation principal était de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4 %) dans le groupe traité par placebo, soit une réduction du risque relatif de 20% (IC à 95 % de 10% à 28 %; p = 0.00009) pour le groupe traité par le clopidogrel (réduction du risque relatif de 17% lorsque les patients ont été traités de manière conservatrice, de 29% lorsqu’ils ont subi une angioplastie coronarienne transluminale percutanée (PTCA) avec ou sans stent et de 10% lorsqu’ils ont subi un pontage coronarien (CABG)). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère d’évaluation principal) ont été évités, avec des réductions de risque relatif de 22 % (IC: 8,6, 33,4), 32 % (IC: 12,8, 46,4), 4 % (IC: -26,9, 26,7), 6 % (IC: -33,5, 34,3) et 14 % (IC: -31,6, 44,2), pendant les intervalles d’étude de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 et 9-12 mois , respectivement. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas encore augmenté, alors que le risque d’hémorragie persistait (voir rubrique 4.4).
L’utilisation du clopidogrel en CURE a été associée à une diminution du besoin de traitement thrombolytique (RRR = 43,3%; IC: 24,3%, 57,5%) et des inhibiteurs de la GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).
Le nombre de patients présentant le critère d’évaluation co-primaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) était de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18.8%) dans le groupe traité par placebo, une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% de 6% à 21%, p = 0,0005) pour le groupe traité par clopidogrel. Ce bénéfice était principalement attribuable à la réduction statistiquement significative de l’incidence de l’IM. Aucun effet n’a été observé sur le taux de réhospitalisation de l’angor instable.
Les résultats obtenus dans des populations présentant des caractéristiques différentes (par exemple angor instable ou IM non-onde Q, niveaux de risque faibles à élevés, diabète, besoin de revascularisation, âge, sexe, etc.) étaient conformes aux résultats de l’analyse primaire. En particulier, dans une analyse post-hoc chez 2 172 patients (17% de la population totale de CURE) ayant subi une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré que le clopidogrel, comparé au placebo, présentait un RRR significatif de 26,2% en faveur du clopidogrel pour le critère d’évaluation co-primaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral) et également un RRR significatif de 23,9% pour le deuxième critère d’évaluation co-primaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). De plus, le profil d’innocuité du clopidogrel chez ce sous-groupe de patients n’a pas suscité de préoccupation particulière. Ainsi, les résultats de ce sous-ensemble sont conformes aux résultats globaux de l’essai.
Les bénéfices observés avec le clopidogrel étaient indépendants des autres traitements cardiovasculaires aigus et à long terme (tels que l’héparine/HMWH, les antagonistes du GPIIb/IIIa, les médicaments hypolipémiants, les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’ECA). L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d’AAS (75-325 mg une fois par jour).
Chez les patients présentant une élévation aiguë du segment ST MI, la sécurité et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées, contrôlées versus placebo, en double aveugle, CLARITY et COMMIT.
L’essai CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 heures suivant le début d’un IM d’élévation de la ST et prévoyant un traitement thrombolytique. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivie de 75 mg/jour, n = 1 752) ou un placebo (n = 1 739), tous deux en association avec de l’AAS (dose de charge de 150 à 325 mg, suivie de 75 à 162 mg/jour), un agent fibrinolytique et, le cas échéant, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation principal était la survenue du composite d’une artère liée à un infarctus occlus lors de l’angiographie de pré-décharge, ou d’un décès ou d’un IM récurrent avant l’angiographie coronarienne. Pour les patients qui n’ont pas subi d’angiographie, le critère d’évaluation principal était le décès ou un infarctus du myocarde récurrent au jour 8 ou à la sortie de l’hôpital. La population de patients comprenait 19,7% de femmes et 29,2% de patients ≥ 65 ans. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques à la fibrine: 68,7%, non spécifiques à la fibrine: 31,1%), 89,5% d’héparine, 78,7% de bêta-bloquants, 54,7% d’inhibiteurs de l’ECA et 63% de statines.
Quinze pour cent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont atteint le critère d’évaluation principal, ce qui représente une réduction absolue de 6.7% et une réduction des chances de 36% en faveur du clopidogrel (IC à 95%: 24, 47%; p < 0,001), principalement liée à une réduction des artères liées à l’infarctus occlus. Ce bénéfice était cohérent dans tous les sous-groupes pré-spécifiés, y compris l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
L’essai 2×2 factoriel design COMMIT a inclus 45 852 patients présentant dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes de suspicion d’IM avec anomalies ECG à l’appui (élévation de la ST, dépression de la ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) ou un placebo (n = 22 891), en association avec de l’AAS (162 mg /jour), pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les critères d’évaluation co-primaires étaient le décès, quelle que soit la cause, et la première occurrence d’un nouvel infarctus, d’un accident vasculaire cérébral ou d’un décès. La population comprenait 27,8% de femmes, 58,4% de patients ≥ 60 ans (26% ≥ 70 ans) et 54,5% de patients ayant reçu des fibrinolytiques.
Le clopidogrel a réduit de manière significative le risque relatif de décès, quelle qu’en soit la cause, de 7% (p = 0,029) et le risque relatif de combinaison de ré-infarctus, d’accident vasculaire cérébral ou de décès de 9% (p = 0.002), ce qui représente une réduction absolue de 0,5 % et 0,9 %, respectivement. Ce bénéfice était cohérent selon l’âge, le sexe et avec ou sans fibrinolytiques, et a été observé dès 24 heures.
Désescalation des agents inhibiteurs du P2Y12SINAC
Le passage d’un inhibiteur du récepteur du P2Y12 plus puissant au clopidogrel en association avec de l’aspirine après une phase aiguë dans l’ACS a été évalué dans deux études randomisées parrainées par des chercheurs (ISS) – TOPIC et TROPICAL -ACS – avec des données de résultats cliniques.
Le bénéfice clinique apporté par les inhibiteurs plus puissants de la P2Y12, le ticagrélor et le prasugrel, dans leurs études pivots, est lié à une réduction significative des événements ischémiques récurrents (y compris la thrombose de stent aiguë et subaiguë (ST), l’infarctus du myocarde (IM) et la revascularisation urgente). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant tout au long de la première année, une réduction plus importante de la récidive ischémique après un SCA a été observée au cours des premiers jours suivant l’initiation du traitement. En revanche, les analyses post-hoc ont montré une augmentation statistiquement significative du risque de saignement avec les inhibiteurs de la P2Y12 les plus puissants, survenant principalement pendant la phase d’entretien, après le premier mois après l’ACS. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçus pour étudier comment atténuer les événements hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.
SUJET (Moment de l’inhibition plaquettaire après un syndrome coronarien aigu)
Cet essai randomisé en ouvert comprenait des patients atteints de SCA nécessitant une ICP. Les patients sous aspirine et un bloqueur de P2Y12 plus puissant et sans événement indésirable à un mois ont été assignés à passer à l’aspirine à dose fixe plus clopidogrel (traitement antiagrégant dual antiplaquettaire désamorcé (DAPT)) ou à la poursuite de leur schéma thérapeutique (DAPT inchangé).
Dans l’ensemble, 645 des 646 patients atteints de STEMI ou de NSTEMI ou d’angor instable ont été analysés (DAPT désescalade (n = 322); DAPT inchangé (n = 323)). Un suivi à un an a été effectué chez 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT désamorcé et 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangé. Le suivi médian pour les deux groupes était de 359 jours. Les caractéristiques de la cohorte étudiée étaient similaires dans les 2 groupes.
Le résultat principal, un composite de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral, de revascularisation urgente et de saignement BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 à 1 an après l’ACS, est survenu chez 43 patients (13,4%) dans le groupe DAPT désamorcé et chez 85 patients (26,3%) dans le groupe DAPT inchangé (p < 0,01). Cette différence statistiquement significative était principalement due à un nombre réduit d’événements hémorragiques, aucune différence n’ayant été rapportée dans les paramètres ischémiques (p = 0.36), tandis que les saignements BARC ≥2 se sont produits moins fréquemment dans le groupe DAPT désamorcé (4,0%) contre 14,9% dans le groupe DAPT inchangé (p < 0,01). Des événements hémorragiques définis comme l’ensemble des CCA sont survenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désamorcé et chez 76 patients (23,5%) dans le groupe DAPT inchangé (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (Test de réactivité à l’Inhibition plaquettaire sur un Traitement Antiplaquettaire chronique pour les Syndromes coronariens aigus)
Cet essai randomisé en ouvert a inclus 2 610 patients ACS positifs à un biomarqueur après une ICP réussie. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du prasugrel 5 ou 10 mg / j (Jours 0-14) (n = 1309), soit du prasugrel 5 ou 10 mg / j (Jours 0-7) puis une désescalade en clopidogrel 75 mg / j (Jours 8-14) (n = 1309), en association avec l’AAS (< 100 mg / jour). Au jour 14, un test de la fonction plaquettaire (TFP) a été effectué. Les patients traités uniquement par prasugrel ont été maintenus sous prasugrel pendant 11,5 mois.
Les patients désamorcés ont subi un test de réactivité plaquettaire élevée (HPR). Si HPR≥46 unités, les patients ont été ramenés à prasugrel 5 ou 10 mg / j pendant 11,5 mois; si HPR < 46 unités, les patients ont continué à prendre du clopidogrel à 75 mg / j pendant 11,5 mois. Par conséquent, le bras de désescalade guidée avait des patients sous prasugrel (40%) ou clopidogrel (60%). Tous les patients ont continué à prendre de l’aspirine et ont été suivis pendant un an.
Le critère d’évaluation principal (l’incidence combinée de décès par CV, d’IM, d’accident vasculaire cérébral et de saignement BARC ≥2 à 12 mois) a été atteint, montrant une non-infériorité. Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de désescalade guidée et 118 patients (9%) dans le groupe témoin (p non-infériorité = 0,0004) ont eu un événement. La désescalade guidée n’a pas entraîné d’augmentation du risque combiné d’événements ischémiques (2,5% dans le groupe de désescalade vs 3,2% dans le groupe témoin; p non-infériorité = 0,0115), ni dans le paramètre secondaire clé de saignement BARC ≥2 ((5%) dans le groupe de désescalade contre 6% dans le groupe témoin (p = 0,23)). L’incidence cumulée de tous les événements hémorragiques (classe BARC 1 à 5) était de 9% (114 événements) dans le groupe de désescalade guidée contre 11% (137 événements) dans le groupe témoin (p = 0,14).
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, comprenaient des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) présentant au moins un facteur de risque d’événements vasculaires. Sur la base des critères d’inscription, les médecins ont inscrit des patients sous ACTIVE-W s’ils étaient candidats à un traitement par antagoniste de la vitamine K (VKA) (comme la warfarine). L’étude ACTIVE-A comprenait des patients qui ne pouvaient pas recevoir de traitement par VKA parce qu’ils ne pouvaient pas ou ne voulaient pas recevoir le traitement.
L’étude ACTIVE-W a démontré que le traitement anticoagulant par des antagonistes de la vitamine K était plus efficace qu’avec le clopidogrel et l’AAS.
L’étude ACTIVE-A (N = 7 554) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, qui a comparé le clopidogrel à 75 mg / jour + AAS (N = 3 772) au placebo + AAS (N = 3 782). La dose recommandée pour l’AAS était de 75 à 100 mg / jour. Les patients ont été traités jusqu’à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIF étaient ceux présentant une FA documentée, c’est-à-dire, soit une FA permanente ou au moins 2 épisodes de FA intermittente au cours des 6 derniers mois, et présentait au moins l’un des facteurs de risque suivants: âge ≥ 75 ans ou âge de 55 à 74 ans et soit un diabète sucré nécessitant un traitement médicamenteux, soit une IM antérieure documentée ou une coronaropathie documentée; traité pour hypertension systémique; accident vasculaire cérébral antérieur, accident ischémique transitoire (AIT) ou embolie systémique non SNC; dysfonctionnement ventriculaire gauche avec fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45%; ou maladie vasculaire périphérique documentée. Le score CHADS2 moyen était de 2,0 (plage 0 -6).
Les principaux critères d’exclusion pour les patients étaient l’ulcère peptique documenté au cours des 6 mois précédents; une hémorragie intracérébrale antérieure; une thrombocytopénie significative (numération plaquettaire < 50 x 109 / l); une exigence de clopidogrel ou d’anticoagulants oraux (OAC); ou une intolérance à l’un des deux composés.
Soixante-treize pour cent (73%) des patients inscrits à l’étude ACTIVE-A n’ont pas pu prendre d’ACV en raison d’une évaluation médicale, d’une incapacité à se conformer à la surveillance de l’INR (international normalized ratio), d’une prédisposition à une chute ou à un traumatisme crânien, ou d’un risque spécifique de saignement; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la réticence du patient à prendre l’ACV.
La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L’âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients avaient ≥75 ans. Au total, 23,0% des patients ont reçu des antiarythmiques, 52,1% des bêta-bloquants, 54.6% d’inhibiteurs de l’ECA et 25,4% de statines.
Le nombre de patients ayant atteint le critère d’évaluation principal (délai avant la première apparition d’un accident vasculaire cérébral, d’un IM, d’une embolie systémique non SNC ou d’une mort vasculaire) était de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (réduction du risque relatif de 11,1%; IC à 95% de 2,4% à 19,1%; p = 0,013), principalement en raison réduction de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux. Des accidents vasculaires cérébraux sont survenus chez 296 (7,8%) patients recevant du clopidogrel + AAS et 408 (10,8%) patients recevant un placebo + AAS (réduction du risque relatif, 28,4%; IC à 95%, 16,8% à 38.3%; p = 0,00001).
Population pédiatrique
Dans une étude d’augmentation de dose de 86 nouveau-nés ou nourrissons de moins de 24 mois à risque de thrombose (PICOLO), le clopidogrel a été évalué à des doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg / kg chez les nouveau-nés et les nourrissons et de 0,15 mg / kg uniquement chez les nouveau-nés. La dose de 0,2 mg / kg a atteint le pourcentage moyen d’inhibition de 49,3% (agrégation plaquettaire induite par l’ADP à 5 µM), ce qui était comparable à celui des adultes prenant Plavix 75 mg/jour.
Dans une étude randomisée en double aveugle en groupe parallèle (CLARINET), 906 patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons) atteints d’une cardiopathie congénitale cyanosée palliée par un shunt artériel systémique à pulmonaire ont été randomisés pour recevoir du clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) ou un placebo (n = 439) avec un traitement de fond concomitant jusqu’au moment de la chirurgie de deuxième stade. Le délai moyen entre la palliation par shunt et la première administration du médicament à l’étude était de 20 jours. Environ 88% des patients ont reçu un AAS concomitant (allant de 1 à 23 mg / kg / jour). Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes dans le critère composite principal de décès, de thrombose par shunt ou d’intervention cardiaque avant l’âge de 120 jours suivant un événement considéré comme de nature thrombotique (89 pour le groupe clopidogrel et 90 pour le groupe placebo) (voir rubrique 4.2). Les saignements ont été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les groupes de clopidogrel et de placebo; cependant, il n’y a pas eu de différence significative dans le taux de saignement entre les groupes. Dans le suivi d’innocuité à long terme de cette étude, 26 patients dont le shunt était encore en place à l’âge d’un an ont reçu du clopidogrel jusqu’à l’âge de 18 mois. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été relevé au cours de ce suivi à long terme.
Les essais de CLARINETTE et de PICOLO ont été réalisés à l’aide d’une solution constituée de clopidogrel. Dans une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte, la solution constituée de clopidogrel a montré une ampleur similaire et un taux d’absorption du principal métabolite circulant (inactif) légèrement supérieur à celui du comprimé autorisé.