Contexte
Les benzodiazépines (BZD) sont une très grande famille de médicaments du système nerveux central (SNC). Ce groupe comprend le diazépam, le chlordiazépoxyde, le flurazépam, le clonazépam, le midazolam et l’alprazolam. Certaines des marques de cette catégorie, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® et Versed®, existent depuis longtemps. Tous les BZD sont classés comme substances contrôlées de l’annexe IV, susceptibles de provoquer une dépendance, une tolérance et un abus. Les effets toxiques associés à l’exposition chronique sont secondaires à la présence du médicament et de métabolites et comprennent un état mental déprimé, une ataxie, des vertiges, des étourdissements, de la fatigue, une altération de la coordination motrice, une confusion, une désorientation et une amnésie antérograde. Des effets paradoxaux d’excitation psychomotrice, de délire et d’agressivité se produisent également. Ces effets chroniques sont plus fréquents chez les personnes âgées, les enfants et les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique.
Le diazépam (Valium®), un dérivé du BZD, est un précurseur dans cette famille; il est très connu pour ses actions psycholeptiques et anxiolytiques. C’est un solide cristallin, très légèrement soluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et librement soluble dans le chloroforme. Il est principalement utilisé dans le traitement des troubles anxieux, des convulsions et de l’état de mal épileptique. Les enzymes hépatiques du cytochrome P450 métabolisent le diazépam et très peu de médicament inchangé est éliminé dans l’urine. La n-déméthylation hépatique entraîne la formation du métabolite actif desméthyldiazépam (ou nordiazépam). Ce métabolite est hydroxylé pour former l’oxazépam, qui est conjugué au glucuronide d’oxazépam (le métabolite mineur est le témazépam). Les principales substances actives présentes dans le sang sont le diazépam et le desméthyldiazépam. L’excrétion urinaire du diazépam se présente principalement sous forme de conjugués sulfate et glucuronide et représente la majorité de la dose ingérée. Le diazépam est excrété dans le lait maternel en quantités importantes et dans la sueur en quantités de nanogrammes. Le Valium est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au diazépam, les patients pédiatriques et les patients atteints de myasthénie grave, d’insuffisance respiratoire sévère, d’insuffisance hépatique sévère, de grossesse et de syndrome d’apnée du sommeil. Le diazépam n’est pas classifiable quant à sa cancérogénicité chez l’homme (groupe 3). Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont l’ataxie, l’euphorie (3%, gel rectal), l’incoordination (3%, gel rectal), la somnolence, les éruptions cutanées (3%, gel rectal) et la diarrhée (4%, gel rectal).
Le chlordiazépoxyde (Librium®) est fortement métabolisé dans le foie et a une demi-vie très longue. Outre son utilisation comme anxiolytique, il est également utilisé dans les syndromes de sevrage alcoolique. La lésion hépatique due au BZD est probablement due à un métabolite intermédiaire rarement produit. Comme avec d’autres BZD, le traitement par le chlordiazépoxyde n’est pas associé à une élévation de l’aminotransférase sérique ou de la phosphatase alcaline, et des lésions hépatiques cliniquement apparentes dues à cette BZD ont été rapportées, mais sont très rares. L’activité anxiolytique typique des BZD est médiée par leur capacité à améliorer l’inhibition de la transmission synaptique médiée par l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) par liaison au récepteur GABAA. L’utilisation du chlordiazépoxyde aux États-Unis a commencé dans les années 1960 et il a connu une popularité pendant de nombreuses années. Ce n’est plus un BZD couramment prescrit, ayant été remplacé par d’autres BZD avec une pharmacocinétique, une demi-vie et une tolérance plus favorables. Les effets secondaires les plus courants du chlordiazépoxide sont liés à la dose et comprennent la somnolence, la léthargie, l’ataxie, la dysarthrie et les vertiges. La tolérance se développe à la plupart de ces effets secondaires et aux effets anxiolytiques. Quelques décès ont été rapportés à des doses supérieures à 700 mg avec du chlordiazépoxide.
Le flurazépam (Dalmane®), également disponible sous forme de chlorhydrate, est disponible sous plusieurs formes génériques et anciennement sous la marque Dalmane®. L’utilisation du flurazépam aux États-Unis a commencé en 1970 pour la gestion à court terme de l’insomnie. Comme le chlordiazépoxide, le flurazépam était un médicament largement prescrit pour le sommeil, mais n’a plus la même popularité. C’est un BZD administré par voie orale pour traiter l’insomnie. L’exposition au flurazépam n’a pas été associée à une élévation de l’aminotransférase sérique ou de la phosphatase alcaline; des lésions hépatiques cliniquement apparentes dues au Flurazépam ont été rapportées, mais elles sont très rares. Le flurazépam est fortement métabolisé dans le foie en son métabolite actif, qui est ensuite excrété dans l’urine. L’activité sédative et soporifique de ce composé suit les règles BZD telles que décrites précédemment. Le flurazépam est contre-indiqué pendant la grossesse (catégorie X de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis). L’innocuité et l’efficacité du flurazépam chez les enfants de moins de 15 ans n’ont pas été établies. Les effets résiduels d’une dose unique sont plus importants après le diazépam, le lorazépam et le nitrazépam qu’après le flurazépam et le triazolam. Lors d’une administration répétée, les effets du flurazépam peuvent persister pendant plus de 10 h.
Le clonazépam (Klonopin®) a été approuvé comme agent antiépileptique aux États-Unis en 1997; plus de 20 millions d’ordonnances sont remplies chaque année. Le clonazépam est actuellement indiqué pour la prise en charge des crises d’absence et des crises myocloniques chez l’enfant ainsi que des troubles convulsifs généralisés chez l’adulte et l’enfant. Le clonazépam est efficace dans l’état de mal épileptique, mais le diazépam et le lorazépam sont préférables en raison de leur demi-vie plus longue. Le clonazépam est également utilisé pour le syndrome des jambes sans repos, la dysarthrie, les troubles tic, le trouble panique et la manie aiguë. Les effets secondaires du clonazépam sont liés à la dose et comprennent la somnolence, la léthargie, l’ataxie, la dysarthrie et les vertiges. La tolérance se développe à ces effets secondaires, mais la tolérance peut également se développer aux effets antiseizure. Le clonazépam comme avec d’autres BZD est rarement associé à une élévation de l’alanine transaminase sérique (ALAT), et une lésion hépatique cliniquement apparente due au clonazépam est une formation extrêmement rare. Une surdose de clonazépam peut entraîner de nombreux effets indésirables, tels que somnolence (337% des patients), confusion, ataxie, diminution des réflexes ou coma. L’analyse des facteurs de risque de grossesse de la FDA a classé la klonopine dans la catégorie D. Les métabolites de la klonopine sont excrétés par les reins; pour éviter leur accumulation excessive, des précautions doivent être prises lors de l’administration du médicament à des patients présentant une insuffisance rénale.
Le Midazolam (Versed®) agit au niveau des régions limbique, thalamique et hypothalamique du SNC par potentialisation du GABA (neurotransmetteur inhibiteur), principalement en diminuant l’activité des cellules neuronales dans toutes les régions du SNC. L’anxiété est diminuée en inhibant l’excitation corticale et limbique. Le midazolam favorise la relaxation par l’inhibition de la voie réflexe motrice de la colonne vertébrale, et déprime également directement la fonction musculaire et nerveuse motrice. Il agit également comme un anticonvulsivant et augmente les inhibitions présynaptiques des neurones, limitant la propagation de l’activité électrique. Le midazolam a deux fois plus d’affinité pour les récepteurs des benzodiazépines que le diazépam et a des effets amnésiques plus puissants. Il est de courte durée d’action et environ trois à quatre fois plus puissant que le diazépam. Il peut provoquer une toxicité fœtale lorsqu’il est administré aux femmes enceintes, mais les avantages potentiels de l’utilisation du médicament peuvent être acceptables dans certaines conditions malgré les risques possibles pour le fœtus. Le midazolam traverse le placenta et est distribué dans le liquide amniotique chez les animaux et les humains (catégorie de grossesse FDA D). Le midazolam a été détecté dans le sérum veineux maternel, le sérum veineux ombilical, le sérum artériel ombilical et le liquide amniotique chez l’homme. Cependant, on ne sait pas si le midazolam est distribué dans le lait. Il est principalement métabolisé dans le foie et l’intestin par le cytochrome humain P450 IIIA4 (CYP3A4) en son métabolite actif pharmacologique, l’α-hydroxymidazolam, suivi de la glucuronidation du métabolite α-hydroxyle présent sous des formes non conjuguées et conjuguées dans le plasma humain. Le glucuronide d’α-hydroxymidazolam est ensuite excrété dans l’urine. Aucune quantité significative de médicament parent ou de métabolites n’est extractible de l’urine avant la déconjugation de la bêta-glucuronidase et de la sulfatase, ce qui indique que les métabolites urinaires sont excrétés principalement sous forme de conjugués. Le midazolam est également métabolisé en deux autres métabolites mineurs: le métabolite 4-hydroxy (environ 3% de la dose) et le métabolite 1,4-dihydroxy (environ 1% de la dose) sont excrétés en petites quantités dans l’urine sous forme de conjugués. La diminution de la fréquence respiratoire (23%) et l’apnée (15%) sont les deux principaux effets indésirables.
L’Alprazolam (Xanax®) est une benzodiazépine disponible par voie orale utilisée principalement pour le traitement des troubles anxieux et paniques. L’alprazolam est entré en usage aux États-Unis en 1981 et plus de 40 millions d’ordonnances sont remplies chaque année. Des formulaires à libération prolongée sont disponibles pour ce médicament. Les effets secondaires les plus courants de l’alprazolam sont liés à la dose et comprennent la somnolence, la léthargie, l’ataxie, la dysarthrie et les vertiges. La tolérance se développe à ces effets secondaires, mais la tolérance peut également se développer aux effets anxiolytiques. L’alprazolam comme les autres BZD est rarement associé à une élévation des ALAT sériques, et les lésions hépatiques cliniquement apparentes dues à l’alprazolam sont extrêmement rares. Les lésions hépatiques sont généralement de gravité légère à modérée et auto-limitées. L’alprazolam est métabolisé dans le foie de rat et dans le foie humain par P4503A1 et P4503A4, respectivement, en 4-hydroxy alprazolam (4-OHALP, pharmacologiquement moins actif) et en alpha-hydroxy alprazolam (alpha-OHALP, pharmacologiquement plus actif), et les quantités relatives d’alpha-OHALP formées dans le cerveau se sont avérées plus élevées que dans le foie.
Le surdosage de BZD chez l’adulte implique fréquemment la coingestion d’autres dépresseurs du SNC, qui agissent en synergie pour augmenter la toxicité. Les personnes âgées et les très jeunes enfants sont plus sensibles à l’action dépressive du SNC. L’administration intraveineuse de doses thérapeutiques égales de BZDS peut entraîner une apnée et une hypotension. La dépendance peut se développer avec l’utilisation régulière de BZDs, même à des doses thérapeutiques pendant de courtes périodes, alors que la dépendance physique et psychologique lorsqu’elle est administrée à des doses élevées pendant des périodes prolongées. Si les BZD sont interrompus brusquement après une utilisation régulière, des symptômes de sevrage peuvent se développer.
Les manifestations cliniques du syndrome de sevrage sont similaires à celles associées au sevrage d’autres médicaments hypnotiques sédatifs et dépresseurs du SNC. La longue demi-vie et la présence de métabolites actifs retardent l’apparition des symptômes. Les symptômes comprennent l’anxiété, l’insomnie, l’irritabilité, la confusion, l’anorexie, les nausées et les vomissements, les tremblements, l’hypotension, l’hyperthermie et les spasmes musculaires. Les symptômes de sevrage graves incluent des convulsions et la mort. Le traitement pour prévenir le sevrage et minimiser les symptômes consiste à réduire lentement la dose de diazépam sur 2 à 4 semaines.