Clarinex-D 12hr

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La Desloratadine est un antagoniste tricyclique de l’histamine à action prolongée ayant une activité antagoniste sélective de l’histamine des récepteurs H1. Les données de liaison des récepteurs indiquent qu’à une concentration de 2 à 3 ng / mL (7 nanomolaires), la desloratadine présente une interaction significative avec le récepteur H1 de l’histamine humaine.La desloratadine a inhibé la libération d’histamine par les mastocytes humains in vitro.Les résultats d’une étude de distribution tissulaire radiomarquée chez le rat et d’une étude de liaison aux récepteurs H1 de la radioligande chez le cobaye ont montré que la desloratadine ne franchit pas facilement la barrière du cerveau sanguin. La signification clinique de cette découverte est inconnue.

Le sulfate de pseudoéphédrine est une amine antipathomimétique active oralement et exerce une action décongestionnante sur la muqueuse nasale.Le sulfate de pseudoéphédrine est reconnu comme un agent efficace pour soulager la congestion nasale due à la rhinite allergique. La pseudoéphédrine produit des effets périphériques similaires à ceux de l’éphédrine et des effets centraux similaires à ceux des amphétamines, mais moins intenses que ceux des amphétamines. Il a le potentiel d’effets secondaires excitateurs.

Pharmacodynamique

Papules et poussées

Des études sur la papule cutanée à l’histamine humaine après des doses uniques et répétées de 5 mg de desloratadine ont montré que le médicament présente un effet anantihistaminique pendant 1 heure; cette activité peut persister jusqu’à 24 heures. Aucun signe de tachyphylaxis de la papule cutanée induit par l’histamine n’a été observé dans le groupe desloratadine à 5 mg au cours de la période de traitement de 28 jours. La pertinence clinique des tests cutanés de l’histamine est inconnue.

Effets sur l’intervalle QTc

Dans les essais cliniques portant sur les comprimés à libération prolongée de 12 HEURES de CLARINEX-D, les ECG ont été enregistrés à l’inclusion et au point final dans les 1 à 3 heures suivant la dernière dose. La majorité des ECG étaient normaux à la base et au point final. Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé après le traitement avec des comprimés à Libération prolongée de 12 HEURES de CLARINEX-D pour aucun paramètre ECG, y compris l’intervalle QTc. Une augmentation de la vitesse ventriculaire de 7,1 et 6,4 bpm a été observée dans les comprimés à Libération prolongée de 12 HEURES CLARINEX-D et les groupes pseudoéphédrine, respectivement, par rapport à une augmentation de 3,2 bpm dans les sous-sujets recevant de la desloratadine seule. Des doses quotidiennes uniques de CLARINEX 45 mg ont été administrées à des volontaires masculins et féminins normaux pendant 10 jours.

Tous les ECG obtenus dans cette étude ont été lus manuellement par un cardiologue. Chez les sujets traités par CLARINEX, il y avaitune augmentation moyenne de la fréquence cardiaque maximale de 9,2 bpm par rapport au placebo. L’intervalle QT a été corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) par les méthodes de Bazett et de Fridericia.En utilisant le QTc (Bazett), il y a eu une augmentation moyenne de 8,1 msec des sujets traités par CLARINEX par rapport au placebo. En utilisant QTc (Fridericia), une augmentation moyenne de 0,4 msec a été observée chez les sujets traités par CLARINEX par rapport au placebo. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été signalé.

Pharmacocinétique

Absorption

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique, les concentrations plasmatiques maximales en temps moyen (Tmax) de la desloratadine se sont produites environ 4 à 5 heures après la dose et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) et la zone sous la courbe concentration-temps (ASC) d’environ 1,09 ng/mL et 31,6ng•h/mL, respectivement, ont été observées. Dans une autre étude pharmacocinétique, les aliments et le jus de pamplemousse n’ont eu aucun effet sur la biodisponibilité (Cmax et ASC) de la desloratadine.

Pour la pseudoéphédrine, le Tmax moyen s’est produit entre 6 et 7 heures après la dose et des concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) et une zone sous la courbe concentration-temps (ASC) d’environ 263 ng/mL et 4588 ng•h/mL, respectivement, ont été observées. Les aliments n’ont eu aucun effet sur la biodisponibilité (Cmax et ASC) de la pseudoéphédrine.

Après administration orale de comprimés à libération prolongée de CLARINEX-D de 12 heures deux fois par jour pendant 14 jours chez des volontaires sains, des conditions d’équilibre ont été atteintes au jour 10 pour la desloratadine, la 3-hydroxydesloratadine et la pseudoéphédrine. Pour la desloratadine, des concentrations plasmatiques maximales moyennes à l’état prêt (Cmax) et une aire sous la courbe de concentration AUC 0-12 heures d’environ 1,7 ng/mL et 16ng•h/mL ont été observées, respectivement.

Pour la pseudoéphédrine, les plasmaconcentrations maximales moyennes à l’état d’équilibre (Cmax) et l’ASC 0-12 heures de 459 ng/mL et 4658 ng•h/mL ont été observées.

Distribution

La desloratadine et la 3-hydroxydesloratadine sont environ 82% à 87% et 85 % à 89%, respectivement liées aux protéines plasmatiques.La liaison protéique de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine n’a pas été modifiée dansles sujets présentant une insuffisance rénale.

Métabolisme

La desloratadine (un métabolite majeur de la loratadine) est métabolisée de manière intensive en 3-hydroxydesloratadine, un métabolite actif, qui est ensuite glucuronidé. La ou les enzymes responsables de la formation de3-hydroxydesloratadine n’ont pas été identifiées. Les données des essais cliniques sur la desloratadine indiquent qu’un sous-ensemble de la population générale a une capacité réduite à former de la 3-hydroxydesloratadine et sont de mauvais métaboliseurs de la desloratadine.Dans les études pharmacocinétiques (n = 3748), environ 6% des sujets étaient des métaboliseurs de la desloratadine (définis comme un sujet dont le rapport AUC de la 3-hydroxydesloratadine sur la desloratadine est inférieur à 0,1, ou un sujet dont la demi-vie de l’adesloratadine dépasse 50 heures). Ces études pharmacocinétiques incluaient des sujets âgés de 2 à 70 ans, dont 977 sujets âgés de 2 à 5 ans, 1575 sujets âgés de 6 à 11 ans et 1196 sujets âgés de 12 à 70 ans. Il n’y avait pas de différence dans la prévalence des métaboliseurs médiocres d’un groupe d’âge à l’autre. La fréquence des métaboliseurs pauvres était plus élevée chez les Noirs (17%, n = 988) que chez les Caucasiens (2%, n = 1462) et les Hispaniques (2%, n = 1063).L’exposition médiane (ASC) à la desloratadine chez les métaboliseurs pauvres était environ 6 fois plus élevée que chez les sujets qui ne sont pas des métaboliseurs pauvres. Les sujets qui sont de mauvais métaboliseurs de la desloratadine ne peuvent pas être identifiés de manière prospective et seront exposés à des niveaux plus élevés de desloratadine en suivant la dose recommandée de desloratadine. Dans les études multidosécliniques de sécurité, où le statut de métaboliseur a été identifié de manière prospective, un total de 94 métaboliseurs pauvres et 123 métaboliseurs normaux ont été inclus et traités avec du sirop CLARINEX pendant 15 à 35 jours. Dans ces études, aucune différence globale de sécurité n’a été observée entre les métaboliseurs pauvres et les métaboliseurs normaux. Bien qu’il n’ait pas été observé dans ces études, un risque accru d’événements indésirables liés à l’exposition chez les patients qui sont de mauvais métaboliseurs ne peut pas être éliminé.

La pseudoéphédrine seule est incomplètement métabolisée (moins de 1%) dans le foie par N-déméthylation en un métabolite inactif. Le médicamentet son métabolite sont excrétés dans l’urine. Environ 55% à 96% de la dose administrée de chlorhydrate de pseudoéphédrine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Élimination

Après administration d’une dose unique de comprimés à Libération prolongée CLARINEX-D de 12 HEURES, la demi-vie plasmatique moyenne d’élimination de la desloratadine était d’environ 27 heures. Dans une autre étude, après l’administration de doses orales uniques de desloratadine 5 mg, les valeurs de Cmax et d’ASC ont augmenté de manière proportionnelle à l’adose après des doses orales uniques comprises entre 5 et 20 mg. Le degré d’accumulation après 14 jours d’administration était compatible avec la demi-vie et la fréquence d’administration. Une étude du bilan de masse chez l’homme a documenté une récupération d’environ 87% de la dose de 14C-desloratadine, qui a été répartie équitablement dans l’urine et les fèces en tant que produits métaboliques. L’analyse de la 3-hydroxydesloratadine plasmatique a montré des valeurs similaires de Tmax et de demi-vie par rapport à la desloratadine.

La demi-vie d’élimination moyenne de la pseudoéphédrine dépend du pH urinaire. La demi-vie d’élimination est d’environ 3 à 6 ou 9 à 16 heures lorsque le pH urinaire est de 5 ou 8, respectivement.

Sujets gériatriques

Après administration de doses multiples de CLARINEXTablets, les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC pour la desloratadine étaient supérieures de 20 % à celles des sujets plus jeunes (< 65 ans). La clairance corporelle totale par voie orale (CL/F) normalisée pour le poids corporel était similaire entre les 2 groupes d’âge.La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de la desloratadine était de 33.7 heures chez les sujets âgés de ≥ 65 ans. La pharmacocinétique de la 3-hydroxydesloratadine est apparue inchangée chez les sujets plus âgés par rapport aux sujets plus jeunes. Il est peu probable que ces différences liées à l’âge soient pertinentes d’un point de vue clinique et aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés.

Sujets Pédiatriques

Les comprimés à libération prolongée de 12 HEURES de CLARINEX-D ne sont pas une forme de dosage appropriée pour une utilisation chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.

Avec altération rénale

Après une dose unique de desloratadine 7,5 mg, la pharmacocinétique a été caractérisée chez des sujets présentant une légère (n = 7; clairance de la créatinine51-69 mL/min / 1,73 m2), modérée (n = 6; clairance de la créatinine 34-43 mL/min / 1,73 m2) et sévère (n = 6; clairance de la créatinine 5-29 mL/min / 1,73 m2) insuffisance rénale ou sujets dépendants de l’hémodialyse (n = 6). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et modérée, les valeurs médianes de la Cmax et de l’ASC ont augmenté d’environ 1,2 et 1,9 fois, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou qui étaient dépendants de l’hémodialyse, les valeurs de Cmax et d’AUC ont augmenté d’environ 1,7 et 2,5 fois, respectivement. Des modifications minimes des concentrations de 3-

hydroxydesloratadine ont été observées.La desloratadine et la 3-hydroxydesloratadine ont été mal éliminées par hémodialyse.La liaison aux protéines plasmatiques de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine n’a pas été altérée par une insuffisance rénale.

La pseudoéphédrine est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine sous forme de médicament inchangé, le reste étant apparemment métabolisé dans le foie. Par conséquent, la pseudoéphédrine peut s’accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Après une dose orale unique de desloratadine, la pharmacocinétique a été caractérisée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n= 4), modérée (n= 4) et sévère (n= 4) telle que définie par la classification de Child-Pugh de l’insuffisance hépatique et chez 8 sujets présentant une fonction hépatique normale. Les sujets présentant une insuffisance hépatique, quelle que soit leur gravité, présentaient une augmentation de l’ASC d’environ 2,4 fois par rapport aux sujets normaux. La clairance orale apparente de la desloratadine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère était respectivement de 37%, 36% et 28% de celle des sujets normaux. Une augmentation de la demi-vie d’élimination moyenne de la desloratadine a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Pour la 3-hydroxydesloratadine, la Cmax et l’ASC moyennes des sujets atteints d’insuffisance hépatique combinées n’étaient pas statistiquement très différentes de celles des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Sexe

Les sujets féminins traités pendant 14 jours avec des comprimés CLARINEX avaient respectivement des valeurs de Cmax et d’ASC de la desloratadine supérieures de 10 % et de 3 % par rapport aux sujets masculins. Les valeurs de Cmax et d’ASC de la 3-hydroxydesloratadine ont également été augmentées de 45 % et 48 %, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes.Cependant, ces différences apparentes ne sont pas considérées comme étant cliniquement pertinentes.

Race

Après 14 jours de traitement avec des comprimés de CLARINEX, les valeurs de la MAX et de l’ASC pour la desloratadine étaient respectivement supérieures de 18% et de 32% dans les Noirs par rapport aux Caucasiens. Pour la 3-hydroxydesloratadine, il y a eu une réduction de 10% de la Cmax et de l’ASC chez les Noirs par rapport aux Caucasiens. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

Interaction médicamenteuse

Dans 2 études de pharmacologie clinique croisées contrôlées chez des sujets masculins (n = 12 dans chaque étude) et féminins (n = 12 dans chaque étude) en bonne santé, la desloratadine 7,5 mg (1,5 fois la dose quotidienne) une fois par jour a été co-administrée avec 500 mg d’érythromycine toutes les 8 heures ou 200 mg de kétoconazole toutes les 12 heures pendant 10 jours. Dans 3 études de pharmacologie clinique de groupes parallèles et contrôlés distincts, la desloratadine à la dose clinique de 5 mg a été co-administrée avec 500 mg d’azithromycine, suivie de 250 mg une fois par jour pendant 4 jours (n = 18) ou avec 20 mg de fluoxétine une fois par jour pendant 7 jours après une période de prétraitement de 23 jours avec de la fluoxétine (n = 18) ou avec 600 mg de cimétidine toutes les 12 heures pendant 14 jours (n = 18) à l’état d’équilibre chez des hommes et des femmes en bonne santé. sujets féminins.Bien qu’une augmentation des concentrations plasmatiques (Cmax et ASC 0-24 heures) de la desloratadine et de la 3-hydroxydesloratadine ait été observée (voir Tableau 2), aucun changement cliniquement pertinent du profil de sécurité de la desloratadine, tel qu’évalué par des paramètres électrocardiographiques (y compris le QTinterval corrigé), des tests de laboratoire cliniques, des signes vitaux et des événements indésirables.

Tableau 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere environ 210 fois l’ASC chez l’homme à la dose quotidienne recommandée d’oraldose) ou chez le lapin à des doses allant jusqu’à 60 mg/kg/jour (les expositions estimées de desloratadine étaient environ 230 fois l’ASC chez l’homme à la dose orale quotidienne recommandée). Dans une étude distincte, une augmentation de la perte préimplantatoire et une diminution du nombre d’implantations et de fœtus ont été notées chez des rats femelles à une dose de 24 mg / kg (les expositions estimées à la desloratadine et au métabolite de la desloratadine étaient environ 120 fois l’ASC chez l’homme à la dose orale quotidienne recommandée).Une réduction du poids corporel et un réflexe de redressement lent ont été rapportés chez les petits à des doses de 9 mg / kg/jour ou plus (les expositions estimées à la desloratadine et au métabolite de la desloratadine étaient environ 50 fois ou plus élevées que l’ASC chez l’homme à la dose orale quotidienne recommandée). La desloratadine n’a eu aucun effet sur le développement des petits à une dose orale de 3 mg/kg/jour (les expositions estimées à la desloratadine et à la desloratadinémétabolite étaient environ 7 fois l’ASC chez l’homme à la dose orale quotidienne recommandée).

Études cliniques

Rhinite Allergique saisonnière

L’efficacité et l’innocuité cliniques des comprimés à Libération prolongée CLARINEX-D de 12 heures ont été évaluées dans deux essais cliniques de groupe parallèle multicentriques randomisés de 2 semaines impliquant 1248 sujets âgés de 12 à 78 ans atteints de rhinite allergique saisonnière, dont 414 ont reçu des comprimés à Libération prolongée CLARINEX-D de 12 heures. Dans les 2 essais, les sujets ont été randomisés pour recevoir des comprimés de CLARINEX-D à Libération prolongée de 12 HEURES deux fois par jour, des comprimés de CLARINEX

5 mg une fois par jour ou du pseudoéphédrinetablet à libération prolongée 120 mg deux fois par jour pendant 2 semaines. La majorité des patientes avaient entre 18 et < 65 ans avec un âge moyen de 35,8 ans et étaient principalement des femmes (64%). L’origine ethnique des patients était de 82% de race blanche, 9% de race noire, 6% d’origine hispanique et 3% d’origine asiatique / autre. La principale variable d’efficacité était un score réfléchissant deux fois par jour de 4 symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale / congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements) et quatre symptômes non nasaux (démangeaisons / brûlures des yeux, larmoiement / larmoiement des yeux, rougeur des yeux et démangeaisons des oreilles / du palais) sur une échelle de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré et 3 = sévère). Dans les deux essais, l’efficacité antihistaminique des comprimés à Libération prolongée de 12 HEURES de CLARINEX-D, mesurée par le score total des symptômes excluant la congestion nasale, a été significativement supérieure à celle de la pseudoéphédrine seule sur la période de traitement de 2 semaines; et l’efficacité décongestionnante des comprimés à Libération prolongée de 12 HEURES de CLARINEX-D, mesurée par une congestion nasale / congestion nasale, était significativement supérieure à celle du Clarinex (desloratadine seule) au cours de la période de traitement de 2 semaines. Variable d’efficacité primaire les résultats de 1 des 2 essais sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Changements des Symptômes dans un Essai clinique de 2 Semaines chez les Sujets Atteints de Rhinite Allergique saisonnière

Groupe de traitement (n)	Ligne de base moyenne * (SEM)	Changement (% de changement) par rapport à la Ligne de base‡, (SEM)	CLARINEX-D Comparaison de 12 HEURES aux Composants‡ (Valeur P)
Score Total Des Symptômes (À L’exclusion De La Congestion Nasale)
Comprimés à Libération prolongée de 12 HEURES CLARINEX-D BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM = Erreur type de la Moyenne * Pour se qualifier au départ, la somme des scores de réflexion du journal deux fois par jour pour les 3 jours précédant le départ et le matin de la visite au départ était total ≥ 42 pour le score total des symptômes nasaux (somme de 4 symptômes nasaux de rhinorrhée, congestion / congestion nasale, démangeaisons nasales et éternuements) et atotal de ≥ 35 pour le score total des symptômes non nasaux (somme de 4 symptômes non nasaux de démangeaisons / brûlures des yeux, larmoiement / arrosage des yeux, rougeur des yeux et démangeaisons de oreilles/ palais), et un score ≥ 14 pour chacun des symptômes individuels de congestion nasale / congestion et rhinorrhée. Chaque symptôme a été noté sur une échelle de gravité de 4 points (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère). † Réduction moyenne du score moyenne sur la période de traitement de 2 semaines. ‡ La comparaison d’intérêt est indiquée en gras.

Il n’y a pas eu de différences significatives dans l’efficacité des comprimés à Libération prolongée de 12 HEURES de Clarinex-D entre les sous-groupes de sujets définis par sexe, âge ou race.