Vers la fin de 1930, McCardell commence à travailler comme assistant designer pour Robert Turk. Peu de temps après, Turk a déménagé dans une plus grande entreprise, Townley Frocks, et a amené McCardell avec lui. En 1932, Turk s’est noyé et on a demandé à Claire de terminer sa ligne de chute.
Le designer en chef de 27 ans s’est rapidement rendu à Paris pour trouver l’inspiration, tout comme la plupart des designers américains. Peu intéressé par la copie de la haute couture européenne, McCardell a cherché l’inspiration dans l’art et la mode de rue. Au cours des années 1930, elle commence à montrer des innovations telles que des ceintures, des cravates spaghetti et l’utilisation de détails de vêtements pour hommes qui feront partie de sa signature. En 1938, elle modernise la dirndl. Elle a également été la pionnière des séparations assorties.
En 1938, Claire McCardell introduit la Robe Monastique, une robe en forme de tente coupée en biais. Il n’avait pas de taille cousue et était suspendu de manière lâche, mais avec une ceinture polyvalente, il pouvait être adapté pour épouser gracieusement les courbes d’une femme. Meilleur & Co. exclusivement vendu la robe pour 29,95 $ et il s’est vendu en une journée. La « Robe monastique » a été largement copiée et le coût d’essayer d’arrêter les knock-offs a poussé les robes de Townley à la faillite.
Après la fermeture de Townley Frocks, Hattie Carnegie engage McCardell pour travailler pour sa célèbre entreprise de couture, mais ses créations ne rencontrent pas le succès auprès des clients de Carnegie, à la recherche de marchandises plus élaborées. Alors qu’il travaillait pour Hattie Carnegie, McCardell a rencontré Diana Vreeland (alors au Harper’s Bazaar). Elle deviendrait l’amie et la championne de McCardell pour la vie. En 1940, juste avant de quitter Carnegie, McCardell assiste à son dernier défilé parisien, préférant dès lors éviter toute influence française sur ses vêtements.
Townley Frocks rouvre en 1940 sous une nouvelle direction et McCardell reprend la marque. Sur les étiquettes de l’entreprise, on pouvait lire » Claire McCardell Clothes by Townley « , ce qui en fait l’une des premières créatrices américaines à avoir un nom reconnu.
La Seconde Guerre mondiale a coupé les designers américains de l’inspiration européenne et limité la disponibilité de certains matériaux. McCardell a prospéré sous ces restrictions. Bien que de nombreux designers les considéraient trop basiques, McCardell travaillait déjà avec des tissus tels que le denim, le calicot et le jersey de laine qui étaient facilement disponibles pendant la guerre. Elle a popularisé le ballet plat lorsque, répondant à la pénurie de cuir, McCardell a chargé Capezio de produire une gamme de ballerines correspondant à ses créations. Lorsque le gouvernement a annoncé un surplus de coton pour ballons météorologiques en 1944, McCardell les a rapidement achetés, les utilisant pour concevoir des vêtements que les femmes patriotiques américaines portaient avec fierté.
En 1941, McCardell a produit une ligne de séparations qui a fait neuf tenues à partir de cinq pièces. Les pièces comprenaient une jupe en taffetas, un haut en jersey et une veste en jersey. La même année, elle montre sa première « Robe de dîner de cuisine ». En coton, la « Robe de dîner de cuisine » avait une jupe ample avec un tablier attaché.
En 1942, McCardell crée sa célèbre » Robe Popover « . C’était une réponse à un défi de Harper’s Bazaar de créer quelque chose à la mode que l’on pouvait porter pour nettoyer la maison et ensuite, porter à un cocktail. La robe grise simple est livrée avec une manique assortie qui se glisse dans la poche de la robe. La « robe Popover » s’est vendue à 6,95 $ et plus de 75 000 ont été vendus au cours de la seule première saison. Ces robes sont devenues un incontournable des collections McCardell et au fil du temps, elle en a fait des versions dans différentes longueurs et tissus. La « robe Popover » a reçu une citation de l’American Fashion Critics Association et en 1943, McCardell a remporté un Coty Award.
À partir de 1945, McCardell a été présenté comme un designer « Look américain » par le grand magasin Lord &Taylor’s. En 1946, McCardell a remporté le Prix du meilleur designer de vêtements de sport et en 1948, elle a remporté le Prix Neiman-Marcus.