Cladoselache présentait une combinaison de caractéristiques dérivées et ancestrales. Il avait des caractéristiques anatomiques similaires aux requins maquereaux actuels de la famille des Lamnidae en raison de similitudes dans l’écologie.
Il avait un corps profilé, de cinq à sept fentes branchiales, et un museau court et arrondi qui avait une ouverture terminale à l’avant du crâne. Il avait une articulation de la mâchoire très faible par rapport aux requins modernes, mais il compensait cela avec de très forts muscles de fermeture de la mâchoire. Ses dents étaient multi-cuspides et à bords lisses, ce qui les rendait aptes à la préhension, mais pas à la déchirure ou à la mastication. Cladoselache a donc probablement saisi la proie par la queue et l’a avalée entière.
Ses épines robustes mais légères étaient composées de dentine et d’émail. Cladoselache avait également une structure en forme de lame qui était positionnée devant les nageoires dorsales. Ces caractéristiques anatomiques ont rendu la natation plus facile et plus rapide.
Contrairement à la plupart des requins modernes, le Cladoselache était presque entièrement dépourvu d’écailles à l’exception de petites écailles cuspides sur les bords des nageoires, de la bouche et autour des yeux. Il avait également des quilles puissantes qui s’étendaient sur le côté de la tige de la queue et une nageoire caudale semi-lunaire, avec le lobe supérieur à peu près de la même taille que le lobe inférieur. Cette combinaison a aidé avec sa vitesse et son agilité, ce qui était utile pour essayer de déjouer son prédateur probable, le poisson placoderme Dunkleosteus, lourdement blindé de 6 mètres (20 pieds) de long.