CIRT

Question clinique

Chez les patients atteints d’une cardiopathie athéroscléreuse établie (IM antérieur ou maladie coronarienne multivesselle plus diabète de type 2 ou syndrome métabolique), le méthotrexate à faible dose réduit-il les événements cardiaques par rapport au placebo?

Conclusion

Chez les patients atteints d’une cardiopathie athéroscléreuse établie (IM antérieur ou maladie coronarienne multivesselle plus diabète de type 2 ou syndrome métabolique), le méthotrexate à faible dose n’a pas réussi à réduire le critère d’évaluation principal de l’IM non mortel, de l’accident vasculaire cérébral non mortel, de l’hospitalisation pour angor instable entraînant une revascularisation ou de la mort cardiovasculaire après 2,3 ans.

Points principaux

Il a été démontré que l’inflammation est un facteur causal de la progression de la cardiopathie athéroscléreuse. Dans l’essai CANTOS, l’inhibition sélective de l’Interleukine-1B, un puissant activateur de l’immunité innée, avec l’anticorps monoclonal canakinumab a conduit à une réduction des événements cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents d’IM et de protéine c réactive élevée de manière résiduelle sans exercer d’effets significatifs sur les taux de lipides ou la pression artérielle. Cependant, l’utilisation généralisée du canakinumab reste limitée par son coût élevé et le manque d’expérience en matière d’utilisation clinique. En revanche, le méthotrexate est un immunosuppresseur peu coûteux et largement utilisé avec une longue expérience d’utilisation sûre chez les patients atteints de maladies rhumatismales, représentant une méthode alternative possible pour obtenir une modulation de l’inflammation afin de réduire les événements cardiovasculaires chez les patients atteints de cardiopathie athérosclérotique établie.

L’essai de Réduction de l’inflammation cardiovasculaire (CIRT) de 2018 a randomisé 4 786 patients avec du méthotrexate à faible dose (15 à 20 MG une fois par semaine) ou un placebo. À la médiane 2.3 ans (après la fin précoce de l’étude pour manque d’efficacité), il n’y avait pas de différence dans le critère d’évaluation principal de l’IM non mortel, de l’AVC non mortel, de l’hospitalisation pour angor instable entraînant une revascularisation ou de la mort cardiovasculaire (4,13 pour 100 années-personnes avec le méthotrexate contre 4,31 pour 100 années-personnes avec le placebo). À 8 mois, il n’y avait pas de réduction notable par rapport à l’inclusion des marqueurs inflammatoires, y compris la protéine c-réactive, l’interleukine-1B ou l’interleukine 6, avec un traitement au méthotrexate. Il y a eu une augmentation modeste de l’incidence des cytopénies, des tests de la fonction hépatique élevés et des cancers cutanés non basocellulaires chez les patients randomisés au méthotrexate.

En résumé, l’essai CIRT ne suggère aucun avantage à l’utilisation de méthotrexate à faible dose chez les patients présentant une cardiopathie athérosclérotique établie, et plutôt une augmentation modeste mais significative des effets indésirables, y compris les cancers de la peau non basocellulaires. Il est à noter que, contrairement aux CANTOS, l’inscription dans la CIRT ne nécessitait pas un niveau de protéine c réactive résiduellement élevé, et le niveau médian lors de l’inscription était relativement faible à 1.6 mg / L; ainsi, le manque de bénéfice peut avoir été lié à l’inscription de patients ayant une activité inflammatoire limitée à cibler. Compte tenu de l’absence de réduction significative des marqueurs de substitution de l’activité inflammatoire avec le méthotrexate, il reste également possible qu’une dose plus efficace ait pu avoir des avantages, bien que cela nécessiterait une étude plus approfondie. Alternativement, il est possible que les cibles en aval du méthotrexate ne soient tout simplement pas critiques pour la composante inflammatoire de la progression de la maladie athéroscléreuse.

Lignes directrices

En novembre 2018, aucune ligne directrice n’a été publiée reflétant les résultats de cet essai.

Conception

• Multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
• N = 4786
  • méthotrexate à faible dose (N = 2391)
  • Placebo (N=2395)
• Cadre: 417 centres en Amérique du Nord
• Inscription: 4 avril 2013 – 13 mars 2018
• Suivi médian: 2,3 ans
• Analyse: Intention de traiter
• Résultat principal: IM non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel, hospitalisation pour angor instable entraînant une revascularisation, décès cardiovasculaire

Population

Critères d’inclusion

• Âge ≥ 18 ans
• Infarctus du myocarde dans le passé et/ ou maladie coronarienne multivesselle par angiographie
• Diabète de type 2 et / ou syndrome métabolique
• Terminé toutes les procédures de revascularisation prévues
• Stable médicalement pendant 60 jours à partir de l’indice MI, de l’intervention chirurgicale ou d’une autre maladie importante

Critères d’exclusion

• Chronique maladie du foie
• Affection inflammatoire chronique telle que lupus ou polyarthrite rhumatoïde, colite ulcéreuse ou maladie de Crohn
• Maladie infectieuse chronique
• Maladie pulmonaire interstitielle ou fibrose pulmonaire
• Maladie myéloproliférative au cours des 5 dernières années
• séropositivité
• Exigence ou intolérance au méthotrexate
• Antécédents de malignité non basocellulaire ou de traitement d’une maladie lymphoproliférative dans les 5 ans
• Nécessité d’utiliser des médicaments qui modifient le métabolisme des folates
• Antécédents d’abus d’alcool ou de refus de limiter la consommation à moins de 4 verres par semaine
• Femmes en âge de procréer (même si elles utilisent une contraception orale) ou ayant l’intention d’allaiter
• Hommes qui envisagent de donner des enfants pendant la période d’étude ou qui ne veulent pas utiliser de contraception
• Espérance de vie < 3 ans ou peu susceptibles de se conformer au jugement de l’investigateur
• Utilisation chronique d’un traitement par voie orale ou intraveineuse par stéroïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs ou biologiques modificateurs de réponse
• Antécédents d’hépatite B ou C
• Épanchement péricardique chronique, épanchement pleural ou ascite
• Insuffisance cardiaque de classe IV de la NYHA

Caractéristiques de base

Du groupe placebo.

• Démographie: Âge 66,0 ans, femmes 18,2%, non blanches 20,9%
• Comorbidités: fumeur 11,3%, IMC 31,3, HTN 90,6%, hx MI 60,9%, maladie coronarienne multivessée 39,1%, DM 34,4%, syndrome métabolique 32,6%, CHF 13,9%, hx PCI 59,3%, hx CABG 43,1%, antécédents familiaux de CAD prématurés 25,3%
• Médicaments: IEC / ARB 72,0%, statine 85,7%, bêta-bloquant 79,5%, antiplaquettaire 85,8%
• Biomarqueurs: Cholestérol total 140,9, LDL 68,0, HDL 41,0, hsCRP 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

Interventions

• Patients randomisés 1: 1 à faible dose de méthotrexate ou placebo correspondant
• Les patients éligibles ont subi une phase de rodage en ouvert d’une durée de 5 à 8 semaines au cours de laquelle ils ont reçu 1 mg d’acide folique par voie orale par jour, ainsi que du méthotrexate par voie orale une fois par semaine à des doses augmentant séquentiellement de 5 MG à 10 MG à 15 MG.
  • Les patients qui ont présenté des effets indésirables ou des anomalies de laboratoire pendant la phase de rodage ont été exclus
  • Les patients qui ont toléré une dose de 15 MG sans effets indésirables ni anomalies de laboratoire pendant deux semaines consécutives ont procédé à une randomisation
• Stratifiés randomisés par site, type d’événement d’indice, temps écoulé depuis l’événement d’indice et statut en ce qui concerne les facteurs de risque
• Tous les patients ont pris 1 MG d’acide folique par jour
• À 4 mois, la dose du médicament à l’étude a été augmentée à 20 MG par semaine (ou placebo correspondant)
• Un algorithme informatisé (basé sur les niveaux de valeurs de laboratoire mesurées de manière centralisée et les symptômes rapportés, évalués tous les 2 mois) a été utilisé pour ajuster la dose du médicament à l’étude de manière normalisée

Résultats

Les comparaisons sont du méthotrexate à faible dose par rapport au placebo

Résultats primaires

IM non mortel, AVC non mortel, hospitalisation pour angine instable nécessitant une revascularisation 201 (4,13%) vs. 207 (4,31%); HR 0,96 (IC à 95% 0,79-1,16); p = 0,67

Résultats secondaires

Décès de toute cause 96 (1,80%) vs 83 (1,55%); HR 1,16 (IC à 95% 0,87-1.56) Résultat principal ou toute revascularisation coronaire 278 (5,86%) contre 288 (6,15%); HR 0,95 (IC à 95% 0,81-1,12) Hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive 48 (0,95%) contre 53 (1,06%); HR 1,06 (IC à 95% 0,60-1,31) IM non fœtal 113 (2,29%) contre 114 (2,29%) 2,32%); HR 0,99 (IC à 95% 0,76-1,29)

Résultats de sécurité

Événement indésirable grave 569 (13,5 / 100 personne-année) vs 549 (13,0/ 100 personne-année); p = 0,52 Tout cancer 52 (1,03/ 100 personne-année) vs 30 (0,60/100 personne-année); p = 0,02 ALAT élevé 49 (0,97 / 100 personne-année) vs 17 (0,34 / 100 personne-année); p < 0,001 Leucopénie 241 (5,14 / 100 personne-année) vs 172 (3.63/100 personne-année); p < 0.001

Analyses de sous-groupes

• Il n’y a pas eu d’interactions significatives selon le type d’événement d’indice, le temps écoulé depuis l’événement d’indice, l’état en ce qui concerne le diabète ou le syndrome métabolique au moment de l’inscription, le temps passé dans l’essai ou les niveaux de base de la protéine c réactive à haute sensibilité

Critiques

• La phase de rodage d’une durée de 5 à 8 semaines réduit généralisabilité, car seuls les patients connus pour tolérer l’initiation au méthotrexate ont été inclus dans l’étude
• Absence de diminution des marqueurs inflammatoires à 8 mois avec le la dose administrée de méthotrexate n’exclut pas la possibilité qu’une dose plus efficace puisse entraîner une suppression de l’activité inflammatoire et une réduction des résultats cardiovasculaires
• Contrairement aux CANTOS, il n’y avait pas besoin de marqueurs inflammatoires élevés à l’entrée dans l’étude, et donc la médiane du hsCRP au moment de l’inscription était faible (1,6 mg / L contre 4,2 mg / L dans les CANTOS). Ainsi, l’absence d’activité inflammatoire résiduelle chez de nombreux patients inscrits peut avoir contribué à l’absence d’effet observé avec le méthotrexate.

Financement

• Étude soutenue par le NHLBI