Des travaux récents de plusieurs groupes ont renforcé les liens fonctionnels en constante expansion entre la réponse aux dommages à l’ADN (DDR) et la ciliogenèse. Étant donné que la DDR et la ciliogenèse primaire sont des mécanismes de réponse au stress inextricablement liés au cycle cellulaire (voir ci-dessous), ces résultats ne sont peut-être pas trop inattendus dans le contexte de leur fonction biologique. De plus, les centrioles, qui peuvent aider à régir la stabilité du génome dans les cellules proliférantes grâce à une organisation correcte des microtubules et à une ségrégation chromosomique précise, forment également le corps basal des cils primaires dans les cellules quiescentes. Cependant, les défauts des facteurs de stabilité du DDR / génome sont traditionnellement associés aux syndromes de maladies héréditaires prédisposant au cancer, alors que les patients atteints de ciliopathies n’ont pas de risque accru de développement du cancer. Cela rend les découvertes récentes selon lesquelles des mutations dans certaines protéines DDR sont responsables d’un sous-ensemble de ciliopathies humaines d’autant plus intrigantes. Les sections suivantes donneront donc un bref aperçu des liens génétiques et fonctionnels récemment découverts entre le DDR et la ciliogenèse. Nous mettons en évidence les protéines clés identifiées à ce jour qui ont un double rôle dans ces processus biologiques.
La réponse aux dommages de l’ADN et la stabilité du génome
L’ADN dans les cellules est endommagé quotidiennement à partir de sources exogènes, par exemple le rayonnement UV du soleil ou des substances cancérigènes dans la fumée de tabac, et de sources endogènes, par exemple. sous-produits métaboliques, erreurs introduites lors de la réplication de l’ADN ou par des défauts de ségrégation chromosomique lors de la mitose. Afin de maintenir l’intégrité génomique et de minimiser l’accumulation de lésions potentiellement pro-mutagènes dans le génome, des mécanismes moléculaires sophistiqués ont évolué pour résoudre les nombreuses lésions quotidiennes pouvant survenir au sein d’une cellule, par exemple des ruptures d’ADN (simple et double brin), des dommages de base et de sucre au squelette de l’ADN, des réticulations ADN et ADN-protéines, des inadéquations de paires de bases incorporées lors de la réplication de l’ADN et des lésions d’alkylation sur divers sites de l’ADN. Ces processus impliquent des ensembles hautement spécialisés de protéines et de voies qui interviennent dans la détection et la réparation de lésions spécifiques, mais possèdent souvent des fonctions qui se chevauchent entre les nombreuses voies de réparation de l’ADN. La détection et la réparation subséquente des dommages à l’ADN sont coordonnées avec le cycle cellulaire grâce à une série de mécanismes complexes de régulation et de rétroaction connus collectivement sous le nom de points de contrôle du cycle cellulaire. De tels points de contrôle peuvent être activés à différentes étapes du processus du cycle cellulaire pour permettre la résolution des lésions de l’ADN avant de passer à l’étape suivante du cycle cellulaire. Ceci est vital pour maintenir l’intégrité de la séquence du génome, car l’échec de ces processus peut entraîner la « fixation » de lésions pro-mutagènes potentielles lors de la réplication et leur transmission aux cellules filles lors de la ségrégation mitotique des chromosomes. Si les dommages au génome dépassent la capacité d’une cellule à le réparer de manière adéquate, des mécanismes de mort cellulaire sont déclenchés qui agissent comme une sécurité ultime pour empêcher la propagation et le passage de lésions potentiellement pro-mutagènes vers les cellules filles. Le terme collectif pour la détection et la réparation ultérieure de lésions d’ADN potentiellement pro-mutagènes est la « réponse aux dommages à l’ADN » (DDR), qui, associée à des mécanismes pro-apoptotiques, agit comme une barrière critique au développement du cancer. L’importance d’un DDR intact dans la lutte contre la tumorigénèse est peut-être mieux démontrée par les nombreux syndromes de maladies prédisposantes au cancer chez l’homme qui sont la conséquence de mutations sous-jacentes des facteurs de DDR. De plus, il est bien établi qu’il existe un risque accru de cancer du sein ou du cancer colorectal chez les personnes présentant des mutations de facteurs DDR spécifiques, par exemple BRCA1 / 2 et MSH2, MSH6, etc. . Des mutations dans des gènes codant une pléthore de facteurs de DDR peuvent également conduire à une gamme d’autres troubles héréditaires ou sporadiques chez l’homme avec plusieurs phénotypes cliniques qui se chevauchent. Le trait clinique qui se chevauche le plus souvent associé à des mutations de ces facteurs est la microcéphalie congénitale, potentiellement due à des défauts de neurogenèse au cours du développement de l’embryon. L’expansion cellulaire rapide qui se produit au cours de ce processus est sensible aux dommages de l’ADN et nécessite également une division cellulaire asymétrique précise. Ainsi, il a été démontré que des mutations dans des protéines qui ont des fonctions importantes dans la réplication de l’ADN, la réparation de l’ADN, le maintien du centrosome, la régulation des microtubules et la mitose sont responsables de plusieurs troubles microcéphaliques humains (voir le tableau 1 pour quelques exemples).
Facteurs DDR et centrosomes
Le centrosome agit comme le principal site de nucléation et d’organisation des microtubules dans les cellules interphasiques et mitotiques, et constitue la base du corps basal pendant la ciliogenèse (voir ci-dessous). Il se compose de deux structures cylindriques positionnées orthogonalement appelées centrioles, qui sont entourées d’une matrice dense en électrons appelée matériau péricentriolaire (PCM) et agit comme un échafaudage organisé qui facilite le recrutement de protéines dans le centrosome. De nombreuses particules appelées satellites centriolaires sont associées au PCM, qui contiennent de nombreux composants du PCM et d’autres protéines centrosomales. La formation, la maturation et la duplication des centrosomes sont régulées à l’unisson du cycle cellulaire. En tant que tels, les défauts de progression du cycle cellulaire, p.ex. suite à l’induction de dommages à l’ADN, peut entraîner des changements dans la composition et l’architecture des satellites centriolaires et donner lieu à des erreurs de duplication du centrosome. Comme la duplication des centrosomes se produit au cours des phases G1 / S du cycle cellulaire, les cellules qui subissent des dommages persistants à l’ADN et un stress d’activation et / ou de réplication au point de contrôle qui prolonge le temps passé dans la phase S peuvent donner lieu à une duplication anormale du centrosome appelée centrosomes surnuméraires. De plus, il a été récemment démontré que certains satellites centriolaires forment un interactome avec des protéines centrosomiques pour favoriser l’activité de CDK2 et une duplication centriolaire efficace.
Compte tenu des rôles importants du centrosome au sein de la cellule et du chevauchement fonctionnel avec le DDR (voir ci-dessus), il n’est peut-être pas trop surprenant que les défauts des facteurs associés au centrosome qui fonctionnent dans les processus de DDR donnent lieu à une gamme de troubles héréditaires humains qui comprennent plusieurs troubles microcéphaliques et ciliopathies (tableau 1). Cela inclut des exemples de chevauchement clinicopathologique entre les patients atteints de ciliopathie et de microcéphalie, ainsi que des mutations de la protéine régulatrice des microtubules CENPF associées à la fois à la ciliopathie et aux troubles de la microcéphalie. De plus, il existe un lien de longue date entre les centrosomes surnuméraires, l’instabilité du génome et le développement et / ou la progression du cancer, car les centrosomes surnuméraires sont une caractéristique commune des cellules cancéreuses. Une conséquence fonctionnelle du nombre anormal de centrosomes dans le contexte du cancer a récemment été mise en évidence par la démonstration que l’amplification du centrosome peut entraîner des changements d’adhésion cellulaire pouvant aider à stimuler les phénotypes invasifs associés aux cellules cancéreuses métastatiques. Cependant, il est intéressant de noter que même compte tenu du double rôle de nombreuses protéines associées au centrosome dans la ciliogenèse (tableau 1), et que les voies de signalisation associées aux cils sont souvent déréglées dans les cancers, il n’y a pas d’association manifeste entre la ciliopathie et le risque de cancer (discuté ci-dessous).
Des liens fonctionnels entre le DDR et les centrosomes ont été précédemment déduits par la localisation centrosomique de plusieurs facteurs de DDR, y compris les protéines de réparation de l’ADN BRCA1, BRCA2, PARP1 et NBS1; les kinases de signalisation du DDR ATM, CHK1 et CHK2; et le point de contrôle du cycle cellulaire et régulateur transcriptionnel TP53. Cependant, il convient de noter que la réactivité croisée des anticorps dans ces études ne peut être exclue sans validation approfondie du réactif. Des informations mécanistiques plus convaincantes sur la fonction biologique proviennent de l’observation que l’ubiquitine ligase E3 BRCA1 ubiquityle la gamma-tubuline au niveau des centrosomes, ce qui est important pour limiter la duplication excessive du centrosome pendant les phases S et G2 du cycle cellulaire qui, à son tour, est régulée par NBS1 et la kinase ATR associée à la DDR en amont. La kinase effectrice DDR CHK1 a été initialement signalée comme se localisant également dans le centrosome, mais cela a ensuite été déterminé par une interaction non spécifique de l’anticorps CHK1 réagissant de manière croisée avec la protéine centrosomale CCDC151. Il n’est donc pas clair actuellement comment CHK1 peut contribuer au mécanisme d’amplification du centrosome par les fonctions NBS1 et BRCA1 qui sont toutes deux capables d’activer CHK1 en réponse à des dommages à l’ADN et / ou à un stress de réplication. Cependant, il a été démontré depuis que la fonction CHK1 est importante pour réguler l’expansion du PCM, un processus qui affecte la croissance des centrioles filles. De plus, CHK1 et la protéine centrosomale MCPH1 (tableau 1) peuvent contrôler l’entrée mitotique. Il est intéressant de noter que des changements dans l’expression de MCPH1 ont été associés à la fois au grade de cancer du sein et de l’ovaire, ce qui peut être une conséquence de l’augmentation de la division cellulaire dans les tumeurs de grade supérieur. Des modifications de la duplication des centrioles en phase S dues à l’expansion de la MCP ou à une synchronisation inappropriée du cycle cellulaire pourraient donc être des mécanismes par lesquels des modifications de la fonction CHK1 pourraient avoir un impact sur l’intégrité du centrosome, bien que d’autres études pour résoudre ces problèmes soient clairement nécessaires.
Des interactions entre les protéines associées au centrosome et les protéines DDR peuvent également se produire en réponse à un stress exogène. Par exemple, la protéine centrosomale et favorisant la ciliogenèse CEP164 (tableau 1) est phosphorylée par les kinases ATM et ATR associées à la DDR en réponse à plusieurs stress génotoxiques où elle aide à établir un point de contrôle des dommages G2 /M et à réguler les processus de division cellulaire. Il a également été démontré que CEP164 se replace sur des sites de dommages induits par les UV, et est nécessaire pour des réponses cellulaires efficaces aux dommages à l’ADN induits par les UV. Cependant, il n’est actuellement pas clair s’il s’agit d’une réponse spécifique aux UV, ou d’une réponse plus générale aux lésions bloquant la réplication et / ou à l’induction de voies de signalisation du stress médiées par la p38. Il est intéressant de noter que le facteur centriolaire central centrine 2 a à la fois une localisation centriolaire et une composante nucléaire majeure. Ce dernier répond fonctionnellement aux dommages de l’ADN induits par les UV et interagit physiquement avec XPC pour favoriser une réparation efficace des lésions de l’ADN induites par les UV. Des études récentes suggèrent que l’ATM peut également agir comme une protéine kinase polyvalente pendant les processus de signalisation cytoplasmique, et l’ATM peut donc avoir un rôle ciliaire « DDR non canonique » qui maintient la stabilité du génome et médie les réponses cellulaires à divers autres stress cellulaires. En effet, il existe un certain nombre de protéines associées au centrosome qui sont des substrats connus ou prédits in vivo des kinases ATM, ATR et DNA-PKcs associées au DDR, qui comprennent des protéines centrosomales et ciliaires telles que la ninéine, la PCM1 et l’INPP5E. Un autre exemple de protéine du centrosome qui est un substrat direct des kinases DDR est CEP63 (tableau 1), qui est phosphorylée par l’ATM et l’ATR pour favoriser l’assemblage du fuseau mitotique, et il a été démontré qu’elle régule la duplication des centrioles, potentiellement par l’activité CDK centrosomale. Cependant, contrairement à CEP164, un rôle direct de CEP63 dans la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN reste à élucider. De plus, bien qu’elle ne soit pas une kinase DDR directement associée, la kinase Aurora A régule l’entrée et la sortie mitotiques ainsi que le démontage du cil. L’un des substrats d’Aurora A est la kinase mitotique PLK1 qui peut également favoriser le démontage des cils et a été montré pour fonctionner dans la récupération des points de contrôle du cycle cellulaire après des dommages à l’ADN. En accord avec ces résultats, les travaux de plusieurs groupes reliant l’APC, qui coordonne la progression mitotique en réponse aux dommages à l’ADN et au stress de réplication, à la ciliogenèse. Enfin, nous avons récemment démontré que certaines protéines satellites centriolaires ont un double rôle dans la promotion de la ciliogenèse et la prévention de l’accumulation de dommages à l’ADN dans la cellule.
Les exemples mis en évidence ici (voir le tableau 1 pour des exemples supplémentaires) démontrent des interactions physiques et fonctionnelles entre les protéines centrosomales DDR, dont beaucoup contrôlent la ciliogenèse. La majeure partie de l’interaction entre les protéines DDR et le centrosome implique soit la régulation de la duplication du centrosome tout au long du cycle cellulaire, soit la régulation du moment précis de l’entrée mitotique à travers le corps du pôle du fuseau. Une telle diaphonie entre ces processus peut donc être importante pour entraîner une division cellulaire fidèle au cours du développement précoce, comme le montre l’exemple des troubles microcéphaliques, et peut également être liée à une division cellulaire incontrôlée au cours de la progression et / ou du développement tumoral. Une meilleure élucidation de la connectivité fonctionnelle entre ces processus cellulaires devrait fournir de nouvelles informations sur un certain nombre de troubles héréditaires et sporadiques humains (tableau 1).
Le rôle cellulaire des cils de mammifères
Les cils primaires sont des organites à base de microtubules qui détectent et transmettent des signaux extracellulaires sur de nombreux types de cellules pendant la phase G1/G0 du cycle cellulaire. Les cils ont une ultrastructure complexe avec une compartimentation des composants moléculaires qui se combinent en modules fonctionnels. La perte ou la mutation de ces composants peut perturber les fonctions ciliaires telles que le contrôle de l’entrée et de la sortie des protéines du cil, la régulation des cascades de signalisation et le contrôle du cycle cellulaire. En particulier, la zone de transition ciliaire a été suggérée comme une plaque tournante qui médie et intègre la signalisation paracrine pendant le développement embryonnaire et la morphogenèse tissulaire, y compris les voies de signalisation SHH, WNT et Notch. Un mécanisme commun de régulation de ces voies semble être la compartimentation discrète des composants de signalisation au cil. En tant que paradigme pour d’autres voies, Smo, le co-récepteur et le transducteur de SHH, se transloque dans les facteurs de transcription GLI puis les active dans le cil. La signalisation canonique WNT /β-caténine est également contrainte par la compartimentation de la composante de signalisation WNT Jouberine, assurant la translocation de la β-caténine loin du noyau et dans le cil. À son tour, la signalisation Notch est proposée comme modulateur de la signalisation ciliaire SHH en régulant la translocation ciliaire de Smo. Plus récemment, il a été démontré que les voies de signalisation mTOR, Hippo, TGFß et PDGF étaient toutes régulées par des mécanismes dépendants des ciliaires, avec diverses conséquences sur la prolifération et la taille des cellules, la différenciation, l’autophagie, l’apoptose et la tumorigénèse. On ne sait pas actuellement dans quelle mesure l’une des voies de signalisation liées aux ciliaires module le DDR, bien qu’une étude récente ait suggéré que le récepteur Notch1 se lie à la kinase ATM associée au DDR et régule négativement l’activité de celle-ci, et pourrait faire partie d’un interactome avec d’autres facteurs associés au DDR. Il sera donc intéressant de déterminer quel effet d’autres connexions entre le récepteur Notch1 et l’ATM ont sur la ciliogenèse. À partir de ces études, les connexions rapportées entre les protéines centrosomales et ciliaires avec DDR relient les processus de biogenèse et de désassemblage du cil aux voies de contrôle mitotiques et en phase S qui surveillent les échecs de la réplication de l’ADN et de la transmission chromosomique. La perturbation de ces processus ciliaires peut donc permettre une prolifération cellulaire dérégulée, caractéristique de tous les cancers. Inversement, des travaux récents ont permis de reconnaître de plus en plus que certaines ciliopathies rénales présentent des altérations du moment et de la progression de la réplication, conduisant à un stress de réplication et à l’activation du DDR.
Les approches de biologie des systèmes ont révélé un rôle répandu pour les protéines de splicéosomes et d’autres facteurs de traitement de l’ARNm dans la prévention des dommages à l’ADN, qui dans certains cas étaient causés par des structures ARN–ADN aberrantes. Un grand nombre des mêmes composants de traitement du splicéosome et de l’ARNm, y compris ceux mutés dans des formes héréditaires de la dégénérescence rétinienne, la rétinite pigmentaire, ont également été identifiés dans un récent dépistage génétique inverse des gènes et des voies régulant la ciliogenèse. La perte des cils primaires a également été observée dans les tumeurs de nombreux cancers, y compris le cancer du sein et les carcinomes à cellules rénales, ce qui suggère que le cil pourrait être un « organite suppresseur de tumeurs ». Par exemple, la polypose adénomateuse familiale (syndrome FAP ou syndrome de Gardner), un cancer héréditaire dépendant du Wnt, peut être médiée par un mécanisme dépendant des ciliaires. Cependant, les détails mécanistiques pour expliquer ces observations restent inconnus, il n’est donc pas clair si la perte de cils contribue ou est simplement une conséquence des événements nucléaires du stress de réplication et de la DDR activée.
Il est également important de comprendre que les voies de signalisation ont de multiples rôles dans le maintien de l’homéostasie normale des tissus adultes qui sont distincts de la signalisation développementale pendant l’embryogenèse. Le rôle des cils primaires dans la signalisation du développement de la SHH est bien établi, mais cette voie régule également la survie et la prolifération des populations de progéniteurs tissulaires et de cellules souches. Ces rôles mitogènes peuvent expliquer pourquoi une activation anormale de la voie de signalisation canonique de la SHH, soit par l’activation de mutations dans les composants de la voie, soit par la production de ligands dans un mécanisme autocrinien, prédispose au cancer dans de nombreux tissus différents, y compris le médulloblastome, le glioblastome et le carcinome basocellulaire. On ne sait pas actuellement si les cils primaires sont essentiels aux rôles mitogènes de la SHH. Par exemple, la tumorigénèse causée par des mutations activatrices du co-récepteur Smo de la SHH est diminuée si les cils sont ablatés, tandis que la perte de cils augmente la tumorigénèse causée par la GLI2 activée, un effecteur transcriptionnel de la signalisation de la SHH. Cependant, les rôles mitogènes complexes de la SHH expliquent pourquoi il n’y a pas d’augmentation apparente de l’incidence du cancer chez les patients atteints de ciliopathie.
Liens génétiques et fonctionnels émergents entre le DDR et les cils primaires
Il a récemment été démontré que dans les cellules proliférantes, plusieurs protéines satellites centriolaires sont restructurées à la suite de stress exogènes tels que les UV qui, à leur tour, répriment les signaux inhibiteurs et facilitent la ciliogenèse. De même, l’autophagie induite par le stress peut affecter la composition des satellites centriolaires pour favoriser la ciliogenèse. Inversement, la signalisation du stress à travers le cil primaire aide à réguler l’autophagie en favorisant la formation de l’autophagosome. Nous avons également démontré que certaines protéines satellites centriolaires agissent pour favoriser la ciliogenèse ainsi que la stabilité du génome, ce qui peut être en partie dû à la régulation de la composition du centrosome et de la duplication des centrioles par l’activité CDK2. Les signaux de stress émanant de dommages à l’ADN peuvent être intra ou intercellulaires par le biais de divers mécanismes impliquant des contacts cellule-cellule et / ou une signalisation extracellulaire collectivement appelés « effets de spectateur ». L’interaction entre le DDR et les cils primaires peut donc impliquer à la fois des interactions fonctionnelles internes entre le DDR et les protéines centriolaires / basales du corps, ainsi que des signaux externes provenant de cellules voisines. Ces dernières années ont vu émerger des liens fonctionnels entre l’autophagie et le DDR, où l’autophagie facilite le destin des cellules après des dommages à l’ADN et aide également à prévenir l’instabilité du génome pour lutter contre la tumorigénèse. Il est intéressant de noter que les processus d’autophagie peuvent également réagir aux effets des passants induits par des dommages à l’ADN, facilitant la signalisation du stress intra et intercellulaire. Cette interaction complexe entre ces mécanismes cellulaires sensibles au stress a des implications potentielles pour les ciliopathies et les troubles microcéphaliques, ainsi que pour le cancer.
En plus des exemples donnés ci-dessus qui démontrent des connexions physiques et fonctionnelles entre le DDR et les protéines centrosomales, les travaux de plusieurs groupes ont révélé des liens génétiques et fonctionnels directs entre le DDR et la ciliogenèse (tableaux 1, 2). Comme mentionné ci-dessus, la protéine centrosomale CEP164 de la pro-ciliogenèse est régulée par des kinases DDR et favorise les réponses cellulaires aux dommages à l’ADN induits par les UV. Plus récemment, il a été démontré que des mutations récessives homozygotes chez CEP164 étaient responsables d’un sous-ensemble de ciliopathies liées à la néphronophthisie, les modèles de poissons-zèbres mutants présentant à la fois des phénotypes de ciliopathie et des réponses inefficaces aux lésions de l’ADN. En outre, cette étude a également montré que le NPHP10 (également connu sous le nom de SDCCAG8), qui réside généralement au niveau des centrosomes, se replocalise en foyers nucléaires en réponse à des dommages à l’ADN, et une étude ultérieure a suggéré que le déficit en NPHP10 (soit dans des modèles cellulaires, soit dans des cellules dérivées de souris knock-out) entraîne des niveaux élevés de dommages à l’ADN et d’activation du point de contrôle du cycle cellulaire. En accord avec un rôle fonctionnel établi pour certains membres de la famille des NEK kinases dans la DDR et la ciliogenèse, il a été récemment rapporté que la kinase associée à la ciliopathie NEK8 (tableau 1) est importante pour contrôler les réponses cellulaires au stress de réplication par l’ATR de la kinase DDR et limiter l’activité CDK pour supprimer la formation de cassures d’ADN. Ce qui est plus surprenant, étant donné les phénotypes cliniques non chevauchants des patients atteints de ciliopathies associées à NEK8 et du syndrome de Seckel associé à l’ATR, c’est que les cellules exprimant un mutant kinase associé à la ciliopathie NEK8 présentaient une augmentation des dommages à l’ADN et des défauts du cycle cellulaire, et que les reins des souris mutantes NEK8 accumulaient des dommages à l’ADN. De plus, la protéine centrosomale CEP290, mutée dans une gamme de ciliopathies, y compris le syndrome de Joubert, a également été impliquée dans la régulation du stress de réplication de l’ADN et du DDR (tableau 1), suggérant que le stress de réplication chronique pourrait être un facteur clé dans le développement de certaines ciliopathies. Comme dans l’étude NEK8, les cellules exprimant le CEP290 mutant avaient également une activité CDK inappropriée. Le stress de réplication spécifique aux tissus dans certains milieux génétiques peut donc être un mécanisme courant qui entraîne le développement d’un sous-ensemble de ciliopathies, et suggère que la CDK peut être une cible thérapeutique potentielle pour de telles maladies.
Il est intéressant de noter que la même étude identifiant les mutations CEP164 comme responsables d’un sous-ensemble de ciliopathies liées à la néphronophthisie a également identifié des mutations responsables dans MRE11 (tableau 2). MRE11 interagit stœchiométriquement avec RAD50 et NBS1 (formant le complexe dit MRN) pour faciliter les fonctions clés des processus de réparation de l’ADN. Plus précisément, des mutations de la lignée germinale dans le NBS1 ou le MRE11 donnent lieu respectivement au syndrome de rupture de Nimègue prédisposant au cancer et au trouble de type ataxie-télangiectasie (ALTD). De plus, il a été démontré que MRE11 fonctionne comme une barrière à la tumorigénèse, et des mutations hétérozygotes héréditaires dans MRE11, NBS1 ou RAD50 sont associées à un risque de pénétrance intermédiaire faible de cancer du sein. On ignore actuellement comment ou pourquoi des mutations spécifiques de MRE11 en particulier peuvent donner lieu à des ciliopathies. Cela soulève des questions intéressantes quant à savoir si des mutations chez d’autres membres du complexe MRN associé au DDR (MRE11-RAD50-NBS1), mutations qui provoquent des syndromes cancéreux héréditaires, peuvent également être responsables d’autres ciliopathies rénales-rétiniennes. La découverte récente de mutations dans l’anémie de Fanconi et la nucléase FAN1 associée au cancer (tableau 2;) pourrait être responsable d’un sous-ensemble de ciliopathies de type néphrite interstitielle caryomégalique. Comme cette enzyme est impliquée dans la réparation des lésions de l’ADN qui bloquent la réplication de l’ADN, l’étude a suggéré que l’activité nucléasique défectueuse dans certains organes pourrait entraîner la sénescence cellulaire après une exposition accrue aux génotoxines (peut-être résultant d’un métabolisme actif accru). Il peut s’agir d’un scénario similaire au stress de réplication accru proposé observé dans les reins de souris déficientes en CEP290 et en NEK8 (voir ci-dessus). Bien qu’il puisse s’agir d’un mécanisme par lequel les mutations FAN1 peuvent donner lieu à des ciliopathies, la biologie sous-jacente peut être plus compliquée, d’autant plus que les phénotypes associés aux ciliopathies de type néphrite interstitielle caryomégalique ne sont pas évidents chez les patients atteints d’anémie de Fanconi (FA). Une telle divergence phénotypique peut également être en partie due à la redondance dans les voies qui fonctionnent pour résoudre les lésions empêchant la réplication de l’ADN.
En plus de ces études génétiques, plusieurs groupes ont également mis au jour des liens fonctionnels avec la ciliogenèse pour les protéines traditionnellement associées au DDR. Un exemple de ceci est la découverte récente que l’ATR se localise au corps basal dans les cellules photoréceptrices de souris (tableau 2), et est importante pour la ciliogenèse au cours du développement de l’œil. L’ATR est également nécessaire pour la signalisation du hérisson sonique lié aux ciliaires in vitro et in vivo, mais semble largement dispensable pour la ciliogenèse, dans un rôle distinct de sa fonction dans la DDR et la réplication. Une autre découverte est que des mutations dans des facteurs de licence de réplication de l’ADN tels que ORC1 (tableau 2), étaient responsables du syndrome de Meier–Gorlin (MGS) et affectaient également la ciliogenèse par une signalisation altérée de la SHH. Il a été démontré que la protéine AAA-ATPase VCP/p97, qui régule la localisation de plusieurs facteurs de DDR au niveau des sites de lésions de l’ADN, est nécessaire à la ciliogenèse (tableau 2), lorsqu’elle peut exercer des fonctions similaires dans la régulation de l’ubiquitylation des protéines médiée par la ligase E3 au niveau du corps basal. Enfin, la protéine ATMINE, partenaire de liaison de la kinase clé DDR ATM et également importante pour les réponses cellulaires au stress de réplication, s’est également avérée importante pour la ciliogenèse lors de la morphogenèse des poumons et des reins chez les souris en développement grâce à sa capacité en tant que facteur de transcription à réguler la signalisation WNT. Collectivement, ces études démontrent à la fois des liens génétiques et fonctionnels entre le DDR et la ciliogenèse (tableau 2).
Le cil primaire humain et le cancer
Contrairement à ces découvertes récentes impliquant des facteurs associés au DDR dans les ciliopathies humaines, l’observation générale qu’un risque ou une incidence accru de cancer n’est généralement pas associé aux ciliopathies humaines. Les exceptions incluent le syndrome de Birt-Hogg-Dubé et le syndrome de Von Hippel–Lindau qui sont tous deux des troubles héréditaires du cancer du rein avec certaines caractéristiques cliniques des ciliopathies. De plus, bien que les patients atteints de maladie rénale polykystique présentent des kystes rénaux bénins en raison d’un phénotype de prolifération cellulaire, ils n’ont pas de risque accru de développer un cancer et peuvent en fait avoir un risque de cancer globalement réduit par rapport aux personnes non touchées. Il n’est pas clair pourquoi cela pourrait être le cas, mais il a été suggéré qu’une augmentation concomitante du taux de mort cellulaire par des mécanismes apoptotiques et / ou autophagiques pourrait aider à réduire le risque de cancer chez les personnes touchées. Un phénomène similaire a été rapporté pour la réduction génétique de l’activité ATR limitant la croissance tumorale des tumeurs déficientes en P53 chez la souris, bien qu’un risque accru de cancer ait été rapporté chez certains patients atteints du syndrome de Seckel, au moins l’un d’entre eux présentant un défaut génétique causal du gène ATR. Fait intéressant, il a récemment été suggéré qu’un stress de réplication accru, similaire à celui souvent observé dans les cancers dus à l’activation de l’oncogène, est un phénotype associé à un sous-ensemble de ciliopathies, telles que le syndrome de Joubert associé au CEP290. Ainsi, il se peut qu’un certain niveau de tolérance au stress de réplication accru soit nécessaire pour conduire plus de phénotypes tumorigènes associés aux maladies liées au DDR, qui n’est pas sélectionné lors du développement de la majorité des ciliopathies humaines.
Les études brièvement mises en évidence ici fournissent des preuves convaincantes de liens génétiques et fonctionnels en constante expansion entre les voies de DDR et de ciliogenèse. Cependant, les écarts entre les phénotypes des syndromes prédisposants au cancer associés au DDR et les ciliopathies (tableaux 1, 2) ne correspondent pas à nos connaissances limitées actuelles sur la façon dont ces deux voies pourraient être connectées. Cela peut refléter l’impact fonctionnel de chaque voie dans les tissus en développement et différenciés, ainsi que la façon dont le fonctionnement normal ou aberrant de la voie peut affecter à la fois les lésions précancéreuses et les cellules transformées.