Ciclopirox 8% HPCH Vernis à ongles dans le traitement de l’Onychomycose légère à modérée: Une étude contrôlée Amorolfine Randomisée En Double aveugle Utilisant un Évaluateur en aveugle

Résumé

Il s’agissait d’un essai clinique randomisé, contrôlé, en groupe parallèle avec un évaluateur en aveugle, conçu pour comparer l’efficacité et l’innocuité du vernis à ongles P-3051 avec amorolfine 5% dans le traitement de l’onychomycose légère à modérée de l’ongle. Les patients ont été traités pendant 48 semaines avec P-3051 par jour, ou deux fois par semaine avec amorolfine 5%. Sur 120 patients évaluables, 60 (50,0%) ont reçu P-3051 et 60 (50,0%) amorolfine 5%. Au départ, les deux groupes étaient homogènes en termes de race, d’agents pathogènes, de nombre d’ongles touchés et de gravité de la zone de l’ongle cible infectée. La supériorité statistique de la P-3051 par rapport à l’amorolfine a été obtenue après 48 semaines (succès du traitement: 58,3% pour la P-3051 contre 26,7% pour l’amorolfine, p

© 2015 S. Karger AG, Bâle

Introduction

L’onychomycose est une infection fongique des ongles, affectant globalement 12 à 13% de la population. La maladie peut entraîner des dystrophies des ongles si elle n’est pas traitée, telles que l’onycholyse, la décoloration et l’épaississement dus à la colonisation fongique du lit et de la matrice.

Alors que la thérapie systémique orale est largement utilisée pour les cas les plus graves d’onychomycose, sans tenir compte de la question des effets secondaires ou des interactions médicamenteuses, les vernis à ongles topiques sont recommandés pour le traitement de l’onychomycose légère à modérée car ils minimisent l’exposition aux médicaments, les interactions médicamenteuses et les événements indésirables (EI).

Depuis de nombreuses années, il n’existe que deux produits topiques, disponibles sous forme de formulations de vernis à ongles, utilisés dans la plupart des pays européens: amorolfine 5% et ciclopirox 8%. Les deux produits sont appliqués dans un véhicule insoluble, nécessitant un limage des ongles avant l’application et un solvant organique pour l’élimination.

Ces dernières années, une formulation innovante de ciclopirox soluble dans l’eau à 8% en technologie hydroxypropylchitosane (HPCH) (P-3051) a été approuvée et commercialisée dans plus de 40 pays. Il ne nécessite pas de limage des ongles et s’enlève facilement avec de l’eau, améliorant ainsi considérablement l’observance du patient.

HPCH est capable de former un film invisible sur la surface de l’ongle, ce qui peut empêcher l’invasion fongique. De plus, HPCH permet à la composition de rester en contact avec la surface de l’ongle assez longtemps pour une pénétration importante du ciclopirox dans et à travers l’ongle.

P-3051 a montré une meilleure pénétration et une efficacité prédite plus élevée après application multiple in vivo sur les ongles humains par rapport à la formulation traditionnelle insoluble de ciclopirox à 8% et à l’amorolfine à 5%.

En 2009, Baran et al. a montré une supériorité statistiquement significative du P-3051, en termes d’efficacité, par rapport au vernis à ongles ciclopirox insoluble de référence chez 454 patients onychomycotiques légers à modérés traités pendant 48 semaines.

Des données controversées issues d’études contrôlées sont disponibles pour évaluer l’efficacité d’amorolfine à 5%. Dans une récente étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée menée sur 142 patients onychomycotiques, amorolfine 5% a montré une guérison complète chez 12,7%.

Dans une autre étude contrôlée visant à évaluer l’efficacité d’un vernis à ongles en terbinafine, amorolfine 5% a été choisi comme comparateur; l’étude, menée sur 1 029 patients onychomycotiques, a montré une très mauvaise efficacité du produit.

En général, au cours des dernières décennies, le déploiement d’un évaluateur aveugle est devenu une pratique courante dans les essais cliniques sur l’onychomycose dans des cas de caractéristiques du produit différentes. Cette approche est unanimement considérée comme scientifiquement valable et est devenue la pratique courante lors de la comparaison de produits topiques qui ne peuvent être rendus aveugles pour des raisons évidentes. Par conséquent, Polichem SA a décidé d’évaluer l’efficacité clinique de P-3051 par rapport à amorolfine 5%, dans un essai clinique comparatif, en utilisant un évaluateur en aveugle.

Patients et méthodes

Conception de l’étude

Il s’agissait d’une étude randomisée, contrôlée, en groupe parallèle, sous la supervision d’un évaluateur aveugle (étude PM1125, EudraCT No 2011-003087-70). L’essai visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité de P-3051 (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Allemagne) par rapport à amorolfine 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Allemagne) chez des patients présentant une onychomycose sous-unguéale latérale distale légère à modérée de l’ongle, causée par des dermatophytes, des levures et des moisissures, d’au moins un gros ongle (ongle cible), sans présence de pointes jaunes, de dermatophytome ou d’atteinte de la lunule .

Selon le protocole, les patients âgés de 18 à 75 ans devaient signer un formulaire de consentement éclairé avant leur inscription. Les patients présentant une zone d’ongle cible infectée ≥25 et ≤75%, et présentant à la fois un KOH positif et une culture pour les agents pathogènes fongiques des ongles lors du dépistage, ont été inclus dans l’essai.

La teigne plantaire sévère concomitante, d’autres anomalies des ongles (telles que le psoriasis ou le lichen plan) et l’utilisation de tout traitement systémique ou topique n’étaient pas autorisées.

Après une période de rodage de 4 à 5 semaines, nécessaire pour obtenir le résultat de culture des échantillons d’ongles, les patients ont été randomisés dans un rapport de 1: 1 pour recevoir du vernis à ongles P-3051 ou amorolfine à 5% (visite randomisée). L’investigateur a attribué les traitements, numérotés séquentiellement, à chaque patient selon une liste de randomisation.

Les patients ont été invités à effectuer une application quotidienne du vernis à ongles pendant un traitement de 48 semaines avec P-3051 ou une application deux fois par semaine avec amorolfine 5%, selon les instructions de la notice.

L’étude a été réalisée en ouvert, en raison des différents calendriers d’administration et des caractéristiques techniques des deux formulations (procédures d’élimination). La méthodologie d’évaluation en aveugle acceptée a été utilisée pour éviter le biais potentiel d’une conception ouverte. Les patients ont subi cinq autres visites cliniques à 4, 8, 12, 24 et 48 semaines.

Évaluations de l’efficacité et de l’innocuité

Les principales variables d’efficacité étaient le taux de guérison complet, le succès du traitement et la guérison mycologique, évalués à différents moments dans la population d’intention de traiter (ITT). La guérison complète a été définie comme un composite de microscopie KOH négative et de culture négative pour les agents pathogènes fongiques sans implication clinique résiduelle de l’ongle cible. Le succès du traitement a été défini comme une microscopie KOH négative et une culture négative pour les agents pathogènes fongiques ainsi qu’une implication résiduelle ≤10% de l’ongle cible. La cure mycologique a été définie à la fois comme une microscopie directe négative et une culture négative. L’enquêteur a évalué la sécurité au moyen de l’enregistrement de l’EA.

Photographies et planimétrie

Lors de la visite de dépistage et à chaque visite d’étude (sauf lors de la visite de randomisation), avant le grattage des ongles pour les tests mycologiques, deux photographies numériques ont été prises par l’investigateur dans des conditions standard à l’aide d’un appareil photo reflex mono-objectif. La première photographie montrait le gros ongle de la cible tel qu’il apparaissait. Ensuite, l’enquêteur local a tracé directement le contour de la zone malade (si elle est présente) sur l’ongle du patient, en prenant des photographies supplémentaires.

Les images liées aux visites aux semaines 24 et 48, avec le contour de la zone malade dessiné par l’investigateur local, ont été examinées par l’évaluateur aveugle.

Analyses statistiques

Une taille d’échantillon de 120 patients (60 patients par groupe) a été jugée nécessaire pour détecter une différence de 14% du taux de réussite entre les deux groupes de traitement sur la base des résultats des études précédentes, où P-3051 et amorolfine ont atteint le paramètre d’efficacité chez 80 et 66% des patients, respectivement. En supposant un taux d’échec du dépistage de 30% des patients présentant une culture fongique négative, environ 160 patients ont dû être sélectionnés pour le dépistage. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N.C., États-Unis).

Le niveau de signification était égal à 5% pour tous les tests, et aucun ajustement n’a été effectué pour les tests multiples.

L’analyse d’efficacité principale a été réalisée sur la population ITT, c’est-à-dire sur tous les patients inscrits et randomisés et ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude.

Le test z a été utilisé pour évaluer la différence entre les deux traitements en ce qui concerne la proportion de succès du traitement et la proportion de cas complètement guéris aux semaines 12, 24 et 48.

La population de sécurité a été définie comme l’ensemble des patients randomisés et traités au moins une fois.

Les EI étaient basés sur la population de sécurité. Ils ont été codés à l’aide de la version 16 de MedDRA, et les taux d’incidence ont été tabulés par Terme préféré et par Classe de Système-Organe par groupe de traitement. L’analyse de sûreté comprenait la tabulation du type et de la fréquence de tous les EI. Les résultats ont été résumés en fonction de leur relation avec les médicaments à l’étude et de leur gravité (légère, modérée ou sévère).

Nombre nécessaire pour traiter L’analyse

Le nombre nécessaire pour traiter (NNT) est une mesure épidémiologique utilisée pour évaluer l’efficacité d’une intervention de soins de santé, généralement un traitement avec un médicament. Le NNT est le nombre moyen de patients qui doivent être traités pour éviter un résultat négatif supplémentaire (c’est-à-dire le nombre de patients qui doivent être traités pour en bénéficier par rapport à un témoin dans un essai clinique). Il est défini comme l’inverse de la réduction du risque absolu (destiné à mesurer l’ampleur d’une différence entre l’efficacité de deux traitements), comme décrit dans le document d’étape de Laupacis et al. . Le NNT est utile si plusieurs traitements sont évalués pour la même mesure de résultat chez des patients présentant des conditions de base et des durées de traitement similaires. Le NNT idéal est 1, où tout le monde s’améliore avec le traitement et personne ne s’améliore avec le contrôle. Plus le NNT est élevé, moins le traitement est efficace.

La NNT et les limites de confiance inférieures/supérieures à 95 % sont généralement obtenues en inversant la réduction du risque absolu du médicament actif par rapport au placebo et les limites de confiance inférieures/supérieures à 95 % associées.

Résultats

Démographie et caractéristiques de base

Dans l’ensemble, 154 patients ont été dépistés et 120 patients ont été randomisés pour l’un des traitements. Tous les patients étaient de race blanche et il y avait une proportion plus élevée de femmes que d’hommes. Les deux groupes étaient homogènes en ce qui concerne le sexe, l’âge et le poids, ainsi que le nombre d’ongles touchés, les agents pathogènes responsables et le pourcentage de la zone de l’ongle cible infectée. Ceci est cohérent avec une population d’onychomycose modérée. Les caractéristiques de base de la population étudiée et les résultats mycologiques à l’inclusion sont résumés dans le tableau 1.

Efficacité

La figure 1 rend compte des résultats observés pour le taux de guérison complet. Le nombre de patients guéris à la semaine 48 était de 21 (35,0%) dans le groupe P-3051 et seulement de 7 (11,7%) dans le groupe amorolfine 5%, ce qui a entraîné une supériorité statistique très élevée (p < 0,001) en faveur de P-3051. À la semaine 24, 9 patients (15,0%) du groupe P-3051 et 6 (10,0%) du groupe amorolfine 5% étaient déjà guéris. Cependant, la différence entre les groupes n’était pas statistiquement significative (p = 0,408) à ce moment. La guérison complète de l’infection des ongles traitée par P-3051 à la fin du traitement est documentée à la figure 2.

La figure 3 représente les résultats observés dans le paramètre de réussite du traitement: à la semaine 48, 35 patients étaient considérés comme traités avec succès (58,3%) dans le groupe P-3051 contre seulement 16 patients (26,7%) dans le groupe amorolfine 5% (p < 0.001), résultant en une supériorité statistique très élevée de P-3051. À la semaine 24, 24 patients (40,0%) du groupe P-3051 et 16 (26,7%) du groupe amorolfine 5% ont montré un bénéfice clinique. La différence entre les groupes n’était pas statistiquement significative (p = 0,121) à ce moment.

Les résultats à la semaine 48 ont montré que la guérison mycologique était observée chez les 60 patients (100,0%) du groupe P-3051 et chez 49 (81.7%) dans le groupe amorolfine à 5%, montrant un effet statistiquement significatif très élevé (p < 0,001) en faveur de P-3051. Sur 11 (18,3%) défaillances mycologiques dans le groupe amorolfine 5%, 8/47 (17%) étaient des dermatophytes et 3/11 (27%) étaient des Candida spp., tandis que les moisissures ont été éradiquées (2/2). Les résultats sont présentés à la figure 4.

Ces résultats sont également compatibles avec les deux paramètres (microscopie KOH et culture) lorsqu’ils sont pris individuellement (données non représentées).

Les résultats à la semaine 24 ont montré que la guérison mycologique était observée chez 58 patients (96,7%) dans le groupe P-3051 et chez 52 (86,7%) dans le groupe amorolfine 5%: dans ce cas, la différence entre les groupes était statistiquement significative (p < 0,05) en faveur de P-3051, également à la semaine 24.

Innocuité

Aucun des patients de l’un ou l’autre groupe n’a présenté d’EI graves, d’EI d’intensité sévère, d’EI liés au traitement ou d’EI ayant entraîné un arrêt définitif du traitement. Un patient (1.6%) dans le groupe P-3051 traitement interrompu temporairement en raison d’un EI, consistant en un traumatisme du pied droit. Comme aucun EI grave ou lié au traitement conduisant à l’arrêt temporaire ou définitif des médicaments à l’étude n’a été signalé chez un patient de l’un ou l’autre groupe, il est possible de confirmer que les deux traitements ont été bien tolérés sans aucun problème de sécurité.

Analyse NNT dans les PM1125

Comme les PM1125 n’incluaient pas de bras placebo, une estimation « putative » de l’effet placebo a été calculée à l’aide des données recueillies dans les études contrôlées par véhicule (sans P-3051) rapportées dans le tableau 2. L’estimation groupée du taux de guérison dans le groupe de véhicules (2,11 %), obtenue en combinant les cinq études, a été utilisée comme groupe témoin historique du véhicule.

Les NNTS calculés à l’aide des données de cure complètes sont affichés dans le tableau 3. Les données NNT montrent clairement que P-3051 est presque 4 fois plus efficace que amorolfine 5%. En d’autres termes, alors qu’il est nécessaire de traiter seulement 3 patients avec P-3051 pour obtenir en moyenne 1 cure, il faut traiter 11 patients avec amorolfine 5% pour obtenir les mêmes résultats cliniques. De plus, l’intervalle de confiance non superposant à 95% indique une supériorité statistiquement significative de P-3051 par rapport à amorolfine 5%.

Analyse de NNT dans des études européennes antérieures de RCT

Une analyse plus approfondie a été effectuée en comparant les données recueillies à partir des études pivots de Baran et al. (Essai pivotal P-3051), Gupta et al. et Elewski et coll. (amorolfine 5% comme référence, calculé à l’aide du placebo du médicament à l’essai et de la solution de terbinafine pour les ongles). Les NNT calculés à l’aide des données complètes de guérison des études pivots sont présentés dans le tableau 4.

Les données NNT montrent clairement que le P-3051 est presque 6 fois plus efficace que l’amorolfine 5% en cure complète. Les intervalles de confiance non superposés à 95% indiquent une supériorité statistiquement significative de P-3051 par rapport à amorolfine 5%. De plus, le P-3051 semble cliniquement supérieur à la formulation standard de ciclopirox insoluble à 8%.

Discussion

Cet essai clinique a comparé deux des traitements topiques les plus utilisés en Europe dans la prise en charge de l’onychomycose, le P-3051 (ciclopirox 8% d’hydrolacquer des ongles) et l’amorolfine 5%.

Bien que des résultats encourageants aient déjà été obtenus dans des études in vitro ainsi que dans des études in vivo utilisant la technologie HPCH, en termes de meilleure perméation active de la P-3051 par rapport à l’amorolfine, une étude clinique comparative entre les deux composés manquait encore, et pour cette raison elle a été réalisée.

Le traitement mycologique a été choisi comme critère d’évaluation indépendant objectif pour l’évaluation des agents antifongiques. Dans cette étude clinique, un large spectre d’agents pathogènes des ongles a été traité, révélant un effet similaire à la fois de P-3051 et d’amorolfine 5% sur les résultats mycologiques jusqu’à la 24e semaine de traitement. Au cours des 6 mois de traitement suivants, l’activité antifongique de P-3051 a augmenté jusqu’à 100%, en termes de conversion en culture négative et d’analyse par microscopie KOH, confirmant l’activité antifongique de P-3051, comme déjà montré par Baran et al. .

En revanche, amorolfine 5% a exercé l’effet maximal à 24 semaines, mais de manière surprenante, son activité antifongique a diminué après 48 semaines de traitement.

Ce problème s’explique par l’apparition de souches résistantes à l’amorolfine 5% et l’absence bien connue de tolérance ou de résistance des champignons au ciclopirox, probablement en raison de ses multiples mécanismes d’action; ce fait peut contribuer à la réduction du taux de rechute dans le groupe P-3051 par rapport au groupe amorolfine 5%, en raison de la sélection possible de souches résistantes aux médicaments dans ce dernier cas.

Après un traitement de 48 semaines, même l’efficacité clinique d’amorolfine 5% a montré une amélioration modeste par rapport aux résultats obtenus après 6 mois de traitement. Cette constatation contraste avec les recommandations des experts, suggérant que la durée du traitement par des médicaments topiques dans l’onychomycose légère à modérée ne devrait pas être inférieure à 1 an. Il a même été suggéré qu’une extension de la durée du traitement à 18 mois pourrait produire un meilleur résultat clinique qui reflète la véritable pathologie des ongles.

Selon notre expérience, les bénéfices cliniques supplémentaires attendus au cours des 24 semaines de traitement suivantes et liés à la croissance normale de l’ongle semblaient être presque nuls, en raison de l’apparition possible de rechutes ou de résistance.

Cependant, dans le présent essai, l’efficacité du vernis à ongles amorolfine à 5% (avec un taux de durcissement complet d’environ 12%) est supérieure aux résultats donnés dans l’étude d’Elewski et al. (où le taux de guérison complète était de 0,96%) et sensiblement en ligne avec les données obtenues dans l’étude de Paul et al. (12.7%).

Le taux d’efficacité montré par P-3051 dans cet essai, par rapport à l’étude pivot précédente, pourrait être une référence à une population au départ en termes d’infections pathogènes des ongles plus légères.

Il n’est donc pas surprenant que des taux d’efficacité plus élevés aient été rapportés avec des critères moins restrictifs mais certainement plus proches de la prise en charge quotidienne de la maladie.

Enfin, les résultats obtenus dans cette étude en tête à tête entre P-3051 et amorolfine 5% ne sont pas inattendus. En fait, la comparaison de l’analyse NNT a indiqué une meilleure efficacité clinique du P-3051 par rapport à l’amorolfine 5%, allant de 4 à 6 fois.

P-3051 et amorolfine 5% ont été très bien tolérés, confirmant un excellent profil de sécurité.

Conclusion

Les résultats de cette étude clinique comparative par rapport à l’amorolfine 5% et de l’étude pivot précédente par rapport à la formulation insoluble de ciclopirox 8% ont conduit à considérer le P-3051 comme le médicament topique le plus efficace pour le traitement de l’onychomycose légère à modérée.

Son efficacité, différente de celle de l’amorolfine 5%, est maintenue à long terme par la capacité bien documentée du ciclopirox, qui n’induit pas de résistance fongique.

En conséquence, le P-3051 doit désormais être considéré comme l’étalon-or pour le traitement topique de l’onychomycose.

Reconnaissance

Ce projet a été financé par Polichem SA, qui a conçu et mené l’étude, collecté les données, effectué la gestion des données, l’analyse des données et l’interprétation des données.

Déclaration d’éthique

L’étude a été examinée et approuvée par les Commissions d’Examen Institutionnelles/ Comités d’éthique Indépendants compétents et menée entre février 2012 et juin 2014 conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques (CPMP/ICH/135/95), à la Déclaration d’Helsinki et à ses modifications ultérieures, ainsi qu’à la réglementation nationale.

Déclaration de divulgation

Aucun des auteurs n’a d’affiliation ou n’est impliqué dans aucune organisation ou entité ayant un intérêt financier ou non financier (comme des relations personnelles ou professionnelles, des affiliations, des connaissances ou des croyances) dans le sujet ou les documents discutés dans le document.

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