CHOP est un facteur de transcription multifonctionnel dans la réponse au stress ER

Résumé

L’accumulation de protéines dépliées dans le réticulum endoplasmique (ER) induit un stress ER. Pour restaurer l’homéostasie des ER, les cellules possèdent un système de contrôle de la qualité des ER hautement spécifique appelé réponse protéique unfold (UPR). En cas de stress prolongé aux URGENCES ou de dysfonctionnement de l’EPU, la signalisation de l’apoptose est activée. Cette apoptose induite par le stress a été impliquée dans la pathogenèse de plusieurs maladies conformationnelles. La protéine homologue de la protéine de liaison au renforceur CCAAT (CHOP) est induite par le stress ER et médie l’apoptose. Des études récentes du groupe Gotoh ont montré que la voie CHOP est également impliquée dans la production de cytokines induites par le stress chez les macrophages. Les rôles multifonctionnels de CHOP dans la réponse au stress des urgences sont discutés ci-dessous.

Le stress du réticulum endoplasmique (RE) est déclenché par de nombreuses conditions physiologiques et physiopathologiques, y compris la famine du glucose, la mauvaise glycosylation des glycoprotéines, la privation de calcium de la lumière ER, une synthèse et une sécrétion élevées des protéines et une défaillance du repliement, du transport ou de la dégradation des protéines (1). En réponse à de telles conditions, les cellules réagissent au dysfonctionnement de l’ER par une voie adaptative connue sous le nom de réponse au stress de l’ER qui est médiée par trois types de récepteurs transmembranaires de l’ER: kinase ER de type ARN de la protéine kinase (PERK), activant le facteur de transcription 6 (ATF6) et l’enzyme 1 nécessitant de l’inositol (IRE1) (Fig. 1). Dans des conditions non stressées, les trois récepteurs de stress ER sont maintenus dans un état inactif grâce à leur association avec la protéine de liaison à la chaîne lourde de l’immunoglobuline chaperon ER (BiP; également connue sous le nom de GRP78). Lorsque les protéines dépliées s’accumulent, le BiP se dissocie des récepteurs, conduisant à leur activation et déclenchant la réponse au stress ER (2). La réponse au stress des URGENCES se compose de trois voies principales: (i) atténuation translationnelle pour moduler la synthèse des protéines ER via la phosphorylation induite par PERK de l’eIF2a; (ii) expression génique pour induire des chaperons luminaux ER, tels que BiP / GRP78 et GRP94, et d’autres composants pour augmenter la capacité de repliement des protéines; et (iii) dégradation associée à l’ER pour éliminer les protéines dépliées de l’ER. Cependant, si le stress ER persiste ou s’aggrave, la signalisation du stress ER semble passer de la pro-survie à la pro-apoptose (3-5). L’apoptose induite par le stress est également médiée par les trois récepteurs mentionnés ci-dessus et a récemment été impliquée dans diverses maladies conformationnelles, y compris les maladies neurodégénératives, les maladies ischémiques et le diabète sucré (5, 6).

La protéine homologue du facteur de transcription CCAAT-enhancer-binding protein (CHOP) a d’abord été rapportée comme une molécule impliquée dans l’apoptose induite par le stress des URGENCES (4, 7). L’expression de CHOP est faible dans des conditions non stressées, mais son expression augmente nettement en réponse au stress ER par induction transcriptionnelle IRE1, PERK et ATF6. L’activation de l’ATF4, qui est induite par la phosphorylation médiée par PERK de l’eIF2a, est considérée comme jouant un rôle dominant dans l’induction du CHOP en réponse au stress ER (8). La surexpression de CHOP favorise l’apoptose dans plusieurs lignées cellulaires, alors que les cellules déficientes en CHOP sont résistantes à l’apoptose induite par le stress (4, 7). Par conséquent, CHOP joue un rôle important dans l’induction de l’apoptose. Les expériences de CHOP-/-souris révèlent que l’apoptose médiée par CHOP contribue à la pathogenèse d’un certain nombre de maladies liées au stress des URGENCES (9). Cependant, la façon exacte dont CHOP médie l’apoptose induite par le stress reste controversée. La régulation à la baisse de la Bcl-2 et l’induction des protéines pro-apoptotiques Bim, Puma et Bax, uniquement BH3, ainsi que de la DR5, membre de la famille des protéines réceptrices de la mort, sont considérées comme contribuant à l’apoptose médiée par le CHOP (4, 7, 10, 11). Fait intéressant, CHOP induit également l’épuisement du glutathion cellulaire et augmente la production d’espèces réactives de l’oxygène dans les urgences (4, 7). CHOP induit transcriptionnellement ERO1a, ce qui catalyse la réoxydation de la PDI, entraînant la production de peroxyde d’hydrogène (12, 13). Ainsi, ERO1a peut être un médiateur important de l’apoptose en aval de CHOP. La voie de signalisation du calcium cellulaire a également été impliquée dans l’apoptose induite par le stress et médiée par le CHOP (14). L’expression induite par le CHOP d’ERO1a active le canal de libération de calcium ER IP3R1 (15). Le calcium cytoplasmique libéré par l’ER déclenche l’apoptose par l’activation de CaMKII, conduisant éventuellement à l’activation des voies d’apoptose en aval. La voie ERO1a–IP3R1–CaMKII peut être un axe principal de l’apoptose médiée par le CHOP.

L’EPU est connu pour être impliqué dans la pathogenèse de l’inflammation (par exemple l’athérosclérose) (16). Des publications récentes ont indiqué que le CHOP est une molécule clé non seulement dans l’apoptose mais aussi dans les réponses inflammatoires. Le traitement des souris par le lipopolysaccharide (LPS) active l’UPR et induit l’expression de l’ARNm CHOP dans le poumon par un mécanisme encore inconnu (17). Le CHOP induit par le LPS est crucial pour l’induction de la caspase-11 (18) qui joue un rôle important dans le traitement de la pro-IL-1β par activation de la caspase-1 (Fig. 1) (19). De plus, la sécrétion d’IL-1β induite par le LPS est atténuée chez les souris CHOP-/- (18). Ces résultats suggèrent que la voie ER stress-CHOP joue un rôle crucial dans la pathogenèse de l’inflammation par l’induction de la caspase-11. Cependant, on ne sait toujours pas comment le récepteur toll-like 4, le récepteur de la membrane plasmique du LPS, médie la réponse au stress pro-survie ER, mais pas la réponse pro-apoptose (Fig. 1). Dans leur rapport dans J Biochem, Nakayama et al. (20) fournissent de nouvelles informations sur le mécanisme moléculaire par lequel le LPS inhibe le signal de proapoptose médié par le CHOP. Dans les macrophages, l’induction du CHOP par le LPS est retardée par rapport à celle de la thapsigargine qui déclenche le stress ER en appauvrissant les réserves de calcium luminal ER. De plus, le LPS active spécifiquement la voie IRE1-XBP-1, mais pas la voie PERK-ATF4, à des moments précoces. Étant donné que la voie PERK-ATF4 est considérée comme dominante dans l’induction du CHOP en réponse au stress ER, l’activation spécifique d’IRE1, dépendante du cours du temps, peut affecter le destin des cellules, que l’UPR médie la réponse inflammatoire ou l’apoptose chez les macrophages traités par LPS. Une étude plus approfondie de ce mécanisme peut aider au développement d’approches thérapeutiques pour les maladies inflammatoires et les maladies conformationnelles.

Conflit d’intérêts

Aucun conflit déclaré.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  Dégradation associée aux ER

• ERO1a

  ER oxydoréductine 1α

• IP3R1

  récepteur de l’inositol 1,4,5-trisphosphate 1

• IRE1

  enzyme nécessitant de l’inositol 1

• LPS

  lipopolysaccharide

• IDP

  disulfure de protéine isomérase

• PERK

  kinase ER de type PKR

• PKR

  ARN de la protéine kinase

• EPU

  déplier la réponse protéique