Cholbam

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’acide cholique est un acide biliaire primaire synthétisé à partir du cholestérol dans le foie. Dans les troubles de la synthèse des acides biliaires dus aux SDD dans la voie biosynthétique et dans les SDP, y compris les troubles du spectre de Zellweger, une carence en acides biliaires primaires entraîne une accumulation non réglementée d’acides biliaires intermédiaires et de cholestase. Les acides biliaires facilitent la digestion et l’absorption des graisses en formant des micelles mixtes et facilitent l’absorption des vitamines solubles dans l’intestin.

Les acides biliaires endogènes, y compris l’acide cholique, améliorent la biléfusion et fournissent une inhibition physiologique de la synthèse des acides biliaires.Le mécanisme d’action de l’acide cholique n’a pas été complètement établi; cependant, il est connu que l’acide cholique et ses conjugués sont des ligands endogènes du récepteur nucléaire, le récepteur farnésoïde X (FXR). FXR régule les enzymes ettransporteurs impliqués dans la synthèse des acides biliaires et dans la circulation entérohépatique pour maintenir l’homéostasie des acides biliaires dans des conditions physiologiques normales.

Pharmacocinétique

L’acide cholique administré par voie orale est soumis à la même voie métabolique que l’acide cholique endogène.

L’acide cholique est absorbé par diffusion passive le long de la longueur du tractus gastro-intestinal. Une fois absorbé, l’acide cholique pénètre dans le pool d’acides biliaires du corps et subit une circulation entérohépatique principalement sous des formes non conjuguées.

Dans le foie, l’acide cholique est conjugué à la glycine ortaurine par l’acide biliaire-COA synthétase et l’acide biliaire-CoA: acide aminé Nacétyltransférase. L’acide cholique conjugué est activement sécrété dans le bilprincipalement par la pompe d’efflux du sel biliaire (BSEP), puis libéré dans le petitintestin, avec d’autres composants de la bile.

L’acide cholique conjugué est principalement réabsorbé dans l’iléon principalement par le transporteur d’acide biliaire apical-dépendant du sodium, renvoyé au récepteur par des transporteurs comprenant le polypeptide cotransportant le taurocholate de sodium et la protéine de transport d’anions organiques et entre dans un autre cycle de circulation entérohépatique. Tout acide cholique conjugué non absorbé dans l’iléon passe dans le côlon où la déconjugation et la 7-déhydroxylation sont médiées par des bactéries pour former de l’acide cholique et de l’acide désoxycholique qui peuvent être ré-absorbés dans le côlon ou excrétés dans les fèces. La perte d’acide cholique est compensée par la dé-novosynthèse des acides choliques du cholestérol pour maintenir le pool d’acides biliaires chez les sujets en bonne santé.

Toxicologie Et / Ou Pharmacologie animales

Dans le modèle PEX2-/-souris de peroxysomaldisordres, l’alimentation avec une combinaison d’acide cholique et d’acide ursodésoxycholique a normalisé les concentrations d’acide biliaire en C24 dans la bile par rapport à celles des animaux témoins non traités. Bien que la croissance n’ait été que légèrement améliorée, il y avait une normalisation presque complète de la teneur en graisse des selles, une résolution de la stéatorrhée et une amélioration de la vivacité. L’alimentation en acide biliaire a réduit le nombre de dépôts cholestatiques dans les biléducts et a atténué la cholangite, mais a exacerbé le degré de stéatose hépatique et de lésions mitochondriales et cellulaires dans les porteurs de peroxysomes de ces animaux.

Études cliniques

Troubles de la Synthèse des Acides Biliaires Dus à des Défauts Enzymatiques simples

L’efficacité du CHOLBAM à des doses de 10 à 15 mg / kgpar jour chez les patients atteints de SED a été évaluée en:

• Essai 1: essai non randomisé, ouvert et non contrôlé chez 50 patients sur une période de 18 ans.
• Essai 2: un essai d’extension de 12 nouveaux patients ainsi que 21 patients qui ont basculé de l’essai 1 (n = 33 au total). Les données d’efficacité sont disponibles pour 21 mois de traitement.
• Une série de cas publiée de 15 patients.

Les critères d’inscription dans les essais 1 et 2 étaient basés sur l’acide biliaire urinaire anormal par Analyse par ionisation-spectrométrie de masse par bombardement rapide d’atomes (FAB-MS).

Des biopsies hépatiques avant et après le traitement ont été réalisées chez un nombre limité de patients. La documentation de l’observance du traitement, des médicaments concomitants et de la réponse au traitement était incomplète au cours de l’Essai1. Des interventions supplémentaires chez certains patients comprenaient une supplémentation envitamines liposolubles, dictées par les signes et symptômes cliniques du patient.

Essais 1 et 2

En moyenne, les patients étaient âgés de 4 ans au début du traitement à l’acide cholique (intervalle de trois semaines à 36 ans). La majorité des patientsont été traités pendant une moyenne de 310 semaines (6 ans). L’âge des patients à la fin du traitement variait de 19 à 36 ans.

Ces essais ont été menés sur de nombreuses années et les données ne sont pas disponibles sur tous les patients. Trente-neuf patients de l’essai 1 et 5 nouveaux patients de l’essai 2 ont reçu au moins une dose de CHOLBAM et disposaient de données suffisantes pour évaluer la fonction hépatique initiale et les effets du traitement par CHOLBAM. Une analyse des répondeurs a été réalisée pour déterminer la réponse àtraitement par CHOLBAM.

La réponse au traitement par CHOLBAM a été évaluée selon les critères de laboratoire suivants:

1. Valeurs d’ALAT ou d’AST réduites à moins de 50 U /L, ou niveaux de référence réduits de 80%;
2. valeurs de bilirubine totale réduites à moins ou égale à 1 mg / dL; et
3. aucune preuve de cholestase lors d’une biopsie du foie;

et les critères cliniques suivants:

1. le poids corporel a augmenté de 10 % ou est stable à un niveau supérieur au 50e centile; et
2. survie pendant plus de 3 ans sous traitement ou en vie à la fin de l’essai 2

Les répondeurs au CHOLBAM ont été définis comme des patients qui:

1. satisfait à au moins deux critères de laboratoire et était en vie lors du dernier suivi; ou
2. satisfait à au moins un critère de laboratoire, avait un poids corporel accru et était en vie lors du dernier suivi.

Dans l’ensemble, 28 des 44 patients (64 %) étaient répondeurs. La ventilation par type de défaut est la suivante:

Tableau 4: Réponse au traitement par CHOLBAM par Type de Défaut enzymatique unique

Défaut enzymatique unique	Répondeurs / Nombre traités (%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	S.O.*
Smith-Lemli-Opitz	N/A*
* S.O. indique l’absence de patients évaluables dans le sous-groupe des défauts présentés.

Parmi les patients sensibles au SED, 45% des répondeurs répondaient aux deux critères cliniques plus 1 à 3 critères de laboratoire et 55% répondaient aux critères de poids.

Seulement six patients ont subi des biopsies hépatiques avant et après traitement dans l’essai 1. Là où des biopsies étaient disponibles, les biopsies de prétraitement ont montré des degrés variables d’inflammation, de fibrose de pont et de formation de cellules géantes. Les biopsies post-traitement ont généralement montré une réduction ou une inflammation absente et une formation réduite ou absente de cellules géantes. La fibrose est restée mais n’a pas progressé.

Il est difficile d’évaluer la survie à long terme chez les patients atteints de SED car il existe peu de données historiques naturelles de survie à des fins de comparaison. Dans l’ensemble, 41 des 62 patients, soit 67 %, atteints de sédation ont survécu plus de 3 ans après l’entrée dans l’essai. Treize de ces 41 patients, soit 32%, étaient des survivants « à long terme » (intervalle de 10 à 24 ans de traitement).

Quatre patients de l’Essai 1 ont subi une transplantation hépatique, dont deux patients ayant reçu un diagnostic de déficit en AKR1D1, un avec un déficit en 3β-HSD et un avec un déficit en CYP7A1 et deux patients de l’Essai 2, tous deux avec AKR1D1.

CHOLBAM n’a eu aucun effet surles manifestations extrahépatiques des SED telles que les symptômes neurologiques.

Série de cas

Un rapport publié d’une série de cas décrit 15 patients atteints de SED; treize ont été diagnostiqués avec un déficit en 3ß-HSD et deux avec un déficit en AKR1D1 par spectrométrie de masse et séquençage du gène. Tous les patients ont été traités avec de l’acide cholique avec une durée de traitement moyenne de 12,4 ans (plage de 5,6 à 15 ans). Le traitement a débuté àun âge médian de 3,9 ans (entre 0,3 et 13,1 ans). La dose moyenne au début du traitement à l’acide cholique était de 13 mg/kg et la dose moyenne au dernier suivi était de 6 mg/kg. Huit patients ont d’abord été traités par de l’acide ursodésoxycholique par voie orale avant de recevoir un diagnostic de défaut de synthèse des acides biliaires, après quoi ils sont passés à l’acide cholique. Les premiers signes et symptômes comprenaient un ictère, une hépatosplénomégalie, une stéatorrhée ou des symptômes liés à une carence en vitamine liposoluble (K, D ou E).

Des 8 patients ayant reçu initialement de l’acide odésoxycholique, les six présentant une déficience en 3β-HSD ont démontré une légère amélioration clinique. Après le traitement à l’acide cholique, tous les patients ont connu une résolution de leur ictère et de leur stéatorrhée préexistantes, et tous sauf un ont connu une résolution de leur hépatosplénomégalie. Le poids et la hauteur ont progressé et la maturation sexuelle a progressé normalement chez tous les patients. Des hépatobiopsies ont été réalisées chez 14 patients après au moins 5 ans de traitement à l’acide cholique et tous ont montré une résolution de la cholestase. Chez un patient présentant un déficit en 3ß-HSD, l’analyse de l’acide biliaire biliaire lors d’un traitement à l’acide cholique a permis d’enrichir la bile avec de l’acide cholique.

Troubles peroxysomaux, Y compris les troubles du spectre de Zellweger

L’efficacité de CHOLBAM ata à la dose de 10 à 15 mg / kg par jour chez les patients atteints de syndrome prémenstruel, y compris les troubles du spectre de Zellweger, a été évaluée chez les patients dans les mêmes essais décrits dans la section 14.1.

• L’essai 1 a traité 29 patients atteints de syndrome prémenstruel sur une période de 18 ans.
• L’essai 2 a traité 2 nouveaux patients ainsi que 10 patients qui avaient repris l’essai 1 (n = 12 au total). Les données d’efficacité sont disponibles à partir de l’essai 2 pour 21 mois de traitement.
• Des données supplémentaires sur l’efficacité ont été obtenues à partir de rapports de cas publiés sur 3 patients.

Les critères d’enrôlement dans les essais 1 et 2 étaient basés sur une analyse anormale des acides biliaires urinaires par spectrométrie de masse par ionisation d’atombardement rapide (FAB-MS) et un examen neurologique. La plupart des patients ont reçu du DHA concomitant (acide docosahexaénoïque) et des vitamines A, D, E et K. La documentation sur l’observance du traitement, les médicaments concomitants et la réponse au traitement étaient incomplètes au cours de l’essai 1.

Essais 1 et 2

La majorité des patients (80%, 25/31) avaient moins de 2 ans au début du traitement par CHOLBAM (intervalle de 3 semaines à 10 ans). La majorité des patients ont été traités pendant une moyenne de 254semaines (4,8 ans).

Des données suffisantes étaient disponibles pour évaluer la fonction hépatique initiale et les effets du traitement par CHOLBAM chez 23patients de l’Essai 1 et chez un nouveau patient de l’essai 2. Une analyse des répondeurs a été réalisée chez les patients ayant reçu au moins une dose de CHOLBAM et disposant de données suffisantes pour évaluer l’insuffisance hépatique initiale.

Réponse au traitement au cholbamétait évaluée selon les critères de laboratoire suivants:

1. Valeurs d’ALAT ou d’AST réduites à moins de 50 U / L, ou niveaux de base réduits de 80%;
2. valeurs de bilirubine totale réduites à moins ou égale à 1 mg / dL; et
3. aucune preuve de cholestase lors d’une biopsie du foie;

et les critères cliniques suivants:

1. poids corporel augmenté de 10 % ou stable au-delà du 50e centile; et
2. survie pendant plus de 3 ans sous traitement ou en vie à la fin de l’essai 2

Les répondeurs au CHOLBAM ont été définis comme des patients qui:

1. satisfait à au moins deux critères de laboratoire et était en vie lors du dernier suivi; ou
2. satisfait à au moins un critère de laboratoire, avait un poids corporel accru et était en vie lors du dernier suivi.

Dans l’ensemble, 11 des 24 patients (46 %) étaient répondeurs. La répartition par trouble est la suivante :

Tableau 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

Parmi les patients sensibles atteints de DSP, 38% des répondeurs répondaient aux deux critères cliniques plus 1 à 3 critères de laboratoire et 63% répondaient aux critères de poids. Il n’y avait pas de patients atteints de MP quisous subi une greffe de foie.

Aucune preuve d’amélioration insurvivale par rapport à celle observée dans les témoins historiques n’a pu être démontrée à partir des données présentées. Dans l’ensemble, 13 des 31 patients, soit 42 %, ont survécu plus de 3ans après le début de l’essai. Huit de ces 13 patients, soit 62%, étaient des survivants « à long terme » (intervalle de 10 à 17 ans de traitement).

Neuf patients ont subi des biopsies hépatiques avant et après le traitement. Un patient a montré une amélioration de l’histologie, tandis que la majorité des patients sont restés inchangés. Deux patients ont démontré une histologie dégradante, qui était cohérente avec une aggravation d’autres paramètres hépatiqueslaboratoires (bilirubine, valeurs de transaminases sériques).

CHOLBAM n’a eu aucun effet sur les manifestations extrahépatiques du syndrome prémenstruel, y compris les troubles du spectre de Zellweger, tels que les symptômes neurologiques.

Un patient, qui n’avait pas de cholestase lors d’une biopsie hépatique avant traitement, a développé une cholestase lors d’un traitementavec CHOLBAM et est décédé par la suite.

Rapports de cas

Dans les rapports de cas de theliterature, un patient de 6 mois atteint du syndrome de Zellweger traité par une association d’acides cholique et chénodésoxycholique a présenté une normalisation des transaminases du sérum et de la bilirubine, une amélioration de l’histologie hépatique, une réduction du sérum et des intermédiaires d’acides biliaires atypiques urinaires, et une amélioration de la croissance et de la stéatorrhée. Deux patients atteints du syndrome de Zellweger traités par des acides oralbiles ont présenté une diminution des transaminases sériques.