Chimionucléolyse avec le sulfate de chondroïtine ABC endolyase comme nouveau traitement mini-invasif pour les patients atteints d’une hernie discale intervertébrale lombaire

Introduction

L’utilisation de la chimionucléolyse comme traitement mini-invasif pour les patients atteints d’une hernie discale intervertébrale lombaire et une hernie discale intervertébrale lombaire (IDH) est prévue depuis plus de 50 ans (1). Bien que plusieurs enzymes (trypsine, hyaluronidase, cathepsine G, chymotrypsine et calpaïne) aient été proposées comme agents thérapeutiques (2-6), seules deux enzymes (chymopapaïne et collagénase) ont été utilisées en milieu clinique (1,7). Parmi eux, la chymopapaïne a été introduite en juillet 1963 et est devenue largement utilisée en Europe, en Amérique du Nord et en Australie (8-10). Après des rapports d’événements indésirables graves, y compris une anaphylaxie fatale, des saignements et des complications neurologiques (11-16), la production de chymopapaïne (Chymodiactine, Smith Laboratories Inc., MN, USA) pour des raisons non scientifiques et commerciales ont cessé en 2002. La première étude clinique sur la collagénase (nucléolysine) a été rapportée en 1981 (7). Par la suite, la collagénase a été rapportée comme étant moins nocive pour les racines nerveuses spinales et les tissus périneuraux, mais a été rapportée comme moins efficace cliniquement que la chymopapaïne (17). Des effets indésirables graves ont également été associés à cette enzyme (syndrome de la queue de cheval et hernie discale due à la « digestion » de l’anneau fibreux) (8,18,19).

Une enzyme de chimionucléolyse plus sûre et plus efficace était attendue, et comme l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine a montré des résultats prometteurs, elle est enfin prête à être lancée sur le marché japonais.

Sulfate de chondroïtine ABC endolyase

Sulfate de chondroïtine ABC endolyase est une enzyme qui catalyse la dépolymérisation du sulfate de chondroïtine. Cette enzyme clive les liaisons β-1,4-galactosaminiques entre la N-acétylgalactosamine et l’acide D-glucuronique ou l’acide L-iduronique. Par conséquent, l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine dégrade le sulfate de chondroïtine A, le sulfate de chondroïtine B, le sulfate de chondroïtine C et les chaînes d’acide hyaluronique (figure 1). Le sulfate de chondroïtine est largement distribué dans plusieurs tissus de mammifères, y compris le noyau pulpeux (NP), la peau, la cornée, les os et le cartilage. Par conséquent, le sulfate de chondroïtine ABC endolyase est une enzyme thérapeutique potentielle pour l’IDH. Cette enzyme produite par diverses souches bactériennes a déjà été étudiée. Parmi eux, le sulfate de chondroïtine ABC endolyase de Proteus vulgaris a été le plus largement examiné pour une application clinique.

Figure 1 Schéma du mécanisme de la chimionucléolyse utilisant le sulfate de chondroïtine ABC endolyase. NP, noyau pulpeux.

L’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine de Proteus vulgaris a été purifiée pour la première fois par Yamagata et al. en 1968 (20). L’activité caractéristique était limitée aux chaînes latérales susmentionnées, mais n’affectait pas le sulfate de kératane, l’héparine ou le sulfate d’héparane. Cette activité était plus spécifique que celle d’autres enzymes (chymopapaïne et collagénase), précédemment utilisées pour la chimionucléolyse. Le gène de la chondroïtine sulfate ABC endolyase a été cloné par Sato et al. en 1994, et l’enzyme active a été exprimée dans Escherichia coli (21). Hamai et coll. purification ultérieure du sulfate de chondroïtine ABC de Proteus vulgaris endolyase à partir de la fraction d’activité exolyase (13).

Des études expérimentales ont été réalisées à l’aide de modèles animaux tels que des hamsters, des lapins, des porcs, des chiens et des singes (12,22-27). Toutes les études ont vérifié que l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine était nettement moins nocive que la chymopapaïne pour les tissus environnants, le système nerveux et les structures vasculaires. Même avec son effet enzymatique sélectif et doux, des réponses cliniques distinctes ont été obtenues dans tous les modèles animaux. Par exemple, Takahashi et coll. résultat favorable signalé avec l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine chez 59 chiens présentant des symptômes et des signes d’IDH cervicale, thoracique et lombaire (12). Sept jours après l’injection de cette enzyme, 45 des 48 chiens présentaient des symptômes et des signes améliorés. Non seulement aucun effet indésirable n’a été observé, mais aucune récidive n’a été observée chez neuf chiens suivis de 14 à 36 mois après l’injection.

Applications cliniques

Compte tenu de ces résultats, des essais cliniques de phases 1 à 3 ont été réalisés au Japon. Matsuyama et coll. résultats rapportés des essais de phases 2 et 3 sur la chimionucléolyse avec l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine pour le traitement de l’IDH lombaire (enregistrement de l’essai clinique no.: NCT00634946) (11). Dans cette étude, un total de 194 patients ont reçu trois doses différentes de sulfate de chondroïtine ABC endolyase (1,25, 2.5, ou 5 U) ou des injections de placebo, et l’intensité de la douleur a été mesurée à l’aide d’une échelle visuelle analogique (VAS) de 100 mm (0 mm indiquant « aucune douleur » et 100 mm indiquant « la pire douleur jamais ressentie »). Les changements moyens de la douleur la plus grave à la jambe entre l’inclusion et la semaine 13 étaient de -31,7 mm (placebo), -46,7 mm (1,25 U), -41,1 mm (2,5 U) et -47,6 mm (5 U). Les différences étaient significatives à la semaine 13 dans les groupes 1,25 U (P = 0,03) et 5 U (P = 0,01) par rapport à celles du groupe placebo. Aucun patient n’est décédé ou n’a développé d’anaphylaxie ou de séquelles neurologiques. L’amélioration dose-réponse de la pire douleur à la jambe à la semaine 13 n’était pas significative (P = 0,14). Les auteurs ont ainsi proposé la dose clinique recommandée de sulfate de chondroïtine ABC endolyase à 1,25 U. Chiba et al. rapport des résultats des essais de phase 3 sur la chimionucléolyse avec l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine pour le traitement de l’IDH lombaire (28). Dans cette étude, 163 patients ont reçu des injections de sulfate de chondroïtine ABC endolyase (1,25 U) ou de placebo, et l’intensité de la douleur a été mesurée à l’aide d’un VAS de 100 mm. Les changements moyens des pires douleurs aux jambes entre le début et la semaine 52 étaient de -42,3 mm (placebo) et de -54.2 mm (sulfate de chondroïtine ABC endolyase). La différence était significative à la semaine 52 dans le groupe endolyase ABC du sulfate de chondroïtine (P = 0,01) par rapport à celle du groupe placebo. Dans le groupe endolyase ABC du sulfate de chondroïtine, des maux de dos, un changement de type 1 modique et une diminution de la hauteur du disque ont été fréquemment rapportés sans conséquence cliniquement pertinente.

Au Japon, le sulfate de chondroïtine ABC endolyase (HERNICORE®, Seikagaku Corporation, Tokyo, Japon) a été commercialisé en août 2018 pour le traitement de l’IDH lombaire. Pour éviter les effets indésirables inattendus, la première libération n’a été fournie qu’aux hôpitaux ayant une expérience abondante dans le traitement de l’IDH lombaire. De plus, l’indication était limitée aux IDH contenues (extrusion subligamenteuse), à l’exclusion de la protrusion. Les HID non contenus (extrusion et séquestration transligamenteuses) ont été exclus de l’indication en raison du risque de fuite enzymatique et du faible effet thérapeutique du fragment de NP séquestré. Actuellement, la chimionucléolyse avec l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine est utilisée uniquement chez les patients présentant une radiculopathie résistante aux traitements conservateurs conventionnels.

Procédures d’injection

Les patients ont été soigneusement roulés en position couchée. Pendant l’intervention, un fluoroscope a été placé au centre de la table d’opération pour assurer le positionnement approprié de l’aiguille (figure 2A). En cas de mouvement restreint du fluoroscope, l’inclinaison pelvienne était fréquemment utilisée pour confirmer l’espace du disque et la trajectoire de l’aiguille (similaire à la position couchée latérale). Après avoir marqué la position d’entrée de la peau, la peau a été désinfectée et recouverte d’un drap chirurgical. Sous anesthésie locale, une aiguille spinale de calibre 22 avec stylet a été insérée au centre de l’espace discal en utilisant une approche postérolatérale du côté opposé de la radiculopathie (Figure 2B). La position de la pointe de l’aiguille a été confirmée par une vue fluoroscopique postéro-latérale lors de l’insertion. La position finale de la pointe (le centre de NP) a été confirmée par une vue fluoroscopique antéropostérieure et latérale. L’utilisation de produit de contraste a été interdite pendant tout le processus. Le stylet est retiré et 1,25 U de sulfate de chondroïtine ABC endolyase lyophilisé dissous dans 1,2 mL de solution saline est injecté. Pour répondre aux événements indésirables inattendus tels que l’anaphylaxie, une ligne intraveineuse a été établie avant l’injection et un antibiotique a été administré 30 min avant les procédures susmentionnées. Les patients ont été hospitalisés le jour de l’injection.

Figure 2 Procédures d’injection du sulfate de chondroïtine ABC endolyase. (A) Posture du patient et positionnement du fluoroscope; (B) une aiguille spinale de calibre 22 est insérée par l’approche postérolatérale du côté opposé de la radiculopathie; (C) lors de l’insertion, la position de la pointe de l’aiguille est confirmée par une vue fluoroscopique postérolatérale; (D) la position finale de la pointe est confirmée par une vue fluoroscopique antéropostérieure.

Cas représentatif

Un cas représentatif traité par chimionucléolyse à l’aide de l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine est illustré à la figure 3. Cet homme de 33 ans présentait une douleur à la jambe gauche (dermatome L5) qui avait commencé 3 mois avant de se rendre à notre clinique externe. L’examen neurologique n’a révélé aucune faiblesse musculaire apparente. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) à pondération lombaire T2 a révélé une IDH lombaire centrale de type L4/5 (Figure 3A). Le soulagement de la douleur dans les jambes après l’injection de sulfate de chondroïtine ABC endolyase s’est progressivement produit sur une période de 2 semaines et a été associé à des maux de dos nouvellement développés. L’IRM réalisée 2 mois après l’injection a révélé une réduction de l’IDH lombaire (Figure 3B) ainsi qu’une réduction de la hauteur du disque. Brandner et coll.l’indice discal calculé à partir des radiographies préopératoires et postopératoires a révélé que le Brandner antérieur et al.l’indice de disque de ‘ avait diminué de 0,375 à 0,195 (29). Ce changement avait déjà été signalé dans l’évolution générale de la chimionucléolyse. Cliniquement, le patient s’est plaint d’un lumbago persistant nouvellement développé 3 mois après l’injection. Ce type de lumbago avait déjà été signalé dans des études de phase précédentes (11,28). Comme la douleur pouvait être contrôlée par des médicaments, le patient a été observé en ambulatoire.

Figure 3 Un cas représentatif de chimionucléolyse avec l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine. Images de résonance magnétique pré-injection (A, B) et post-injection (D, E). Des images de résonance magnétique pondérées en T2 sagittales (A, D) et axiales (B, E) sont montrées. Des vues latérales des radiographies sont également présentées avant l’injection (C) et après l’injection (F). Notez que les radiographies pré-injection et post-injection ont révélé une hauteur de disque réduite (flèches) après l’injection de chondroïtine sulfate ABC endolyase.

Discussion

Théoriquement, la chimionucléolyse semble être la meilleure stratégie possible pour le traitement de l’IDH cervicale et lombaire. Bien que deux enzymes (la chymopapaïne et la collagénase) aient déjà été utilisées en milieu clinique (1,7), des effets indésirables graves tels qu’une anaphylaxie, des saignements et des complications neurologiques ont été rapportés (11-16). Par conséquent, l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine de Proteus vulgaris a été largement analysée au début des études expérimentales pour son effet sur les tissus neuraux, les vaisseaux sanguins et d’autres structures environnantes (p. ex., ligament jaune et plaque d’extrémité) (12,22-27). Toutes les études ont révélé que le sulfate de chondroïtine ABC endolyase causait beaucoup moins de dommages que la chymopapaïne, sauf dans le NP et le cartilage. Kato et coll. changements observés au microscope dans le cartilage articulaire après l’injection de sulfate de chondroïtine ABC endolyase (22,27). Ils ont constaté que les changements étaient plus doux que ceux observés avec la chymopapaïne et qu’il était possible de régénérer les chondrocytes après injection de chondroïtine sulfate ABC endolyase. Ces résultats ont été observés même en utilisant 4 à 8 fois la dose utilisée cliniquement. De ce point de vue, l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine peut être définie comme une enzyme spécifique de la matrice qui permet une reproduction normale du NP (22,24,27).

D’autre part, des études contrôlées versus placebo ont confirmé que des événements indésirables se sont produits chez sept patients du groupe endolyase ABC du sulfate de chondroïtine pendant 52 semaines d’observation (fonction hépatique anormale, protrusion du disque intervertébral, pneumothorax, hémorroïdes, léiomyome utérin, radiculopathie lombaire et maux de dos), mais tous se sont résolus ou se sont améliorés (11,28).

La procédure d’injection joue également un rôle important dans un traitement sûr. Bien que des modèles animaux aient montré que l’injection épidurale de sulfate de chondroïtine ABC endolyase ne blessait pas les tissus environnants (22), les fuites vers l’espace épidural devraient être minimisées pour prévenir les événements indésirables. Par conséquent, nous avons utilisé des aiguilles relativement fines (calibre 22), qui ont été insérées du côté opposé de la radiculopathie. De plus, les IDH non contenus (extrusion et séquestration transligamenteuses) ont été exclus de l’indication pour éviter les fuites par des déchirures sur l’anneau fibreux. Nous avons déjà traité environ 30 patients par injection de sulfate de chondroïtine ABC endolyase, et aucun événement indésirable n’a été observé. Pour prévenir l’anaphylaxie lors de la deuxième injection, nous fournissons au patient un certificat faisant référence à l’injection de sulfate de chondroïtine ABC endolyase et alertons le patient du risque d’anaphylaxie.

Conclusions

L’utilisation de l’endolyase ABC du sulfate de chondroïtine dans la chimionucléolyse ne fait que commencer. Des études antérieures et des essais cliniques ont confirmé son innocuité et son efficacité dans le traitement de l’IDH lombaire. D’autres expériences cliniques peuvent clarifier le type d’IDH et le profil de patient les plus appropriés pour ce traitement. Une extension de l’indication de la hernie discale cervicale est également attendue dans un proche avenir.

Remerciements

Nous remercions Seikagaku Corporation d’avoir fourni une image originale pour la 1ère illustration. Nous remercions également le personnel de la salle d’opération pour son assistance technique, les commis aux dossiers médicaux qui ont aidé à collecter les données des patients et le personnel du service de radiologie pour l’enregistrement des radiographies et des données IRM. Ce travail a été en partie soutenu par une subvention de la Fondation médicale Iwai.

Note de bas de page

Conflits d’intérêts : Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

1. Smith L. Dissolution Enzymatique du Noyau Pulpeux Chez l’Homme. JAMA 1964; 187:137-40.
2. Dando PM, Morton DB, Buttle DJ, et al. Évaluation quantitative des protéinases humaines en tant qu’agents de chimionucléolyse. Spine 1988; 13:188-92.
3. Takenaka Y, Revel M, Kahan A, et al. Modèle expérimental de hernies discales chez le rat pour l’étude de médicaments nucléolytiques. Colonne vertébrale (Phila Pa 1976) 1987; 12:556-60.
4. Wakita S, Shimizu K, Suzuki K, et al. Chimionucléolyse avec calpaïne I chez le lapin. Spine 1993; 18:159-64.
5. Kodama H, Shimizu K, Banno Y, et al. Inhibition de la calpaïne par le liquide céphalo-rachidien et effets de la calpaïne sur le tissu nerveux intrathécal. Spine 2002; 27:1077-81.
6. Antoniou J, Mwale F, Demers CN, et al. Imagerie par Résonance Magnétique Quantitative de la Dégradation Induite par Enzymatique du Noyau Pulpeux des Disques Intervertébraux. Spine 2006; 31:1547-54.
7. Sussman BJ, Bromley JW, Gomez JC. Injection de collagénase dans le traitement de la hernie discale lombaire. Rapport clinique initial. JAMA 1981; 245:730-2.
8. Artigas J, Brock M, Mayer HM. Complications à la suite d’une chimionucléolyse par collagénase. J Neurochirurgie 1984; 61:679-85.
9. Flanagan N, Smith L. Clinical studies of chemonucleolysis patients with ten-to twenty-year follow-up evaluation. Clin Orthop Relat Res 1986.15-7.
10. Tregonning GD, Transfeldt EE, McCulloch JA, et al. Chymopapaïne par rapport à la chirurgie conventionnelle pour une hernie discale lombaire. résultats du traitement sur 10 ans. J Os Articulaire Surg Br 1991;73:481-6.
11. Matsuyama Y, Chiba K, Iwata H, et al. Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de recherche de dose de condoliase chez des patients atteints d’une hernie discale lombaire. J Neurochirurgie: Colonne vertébrale 2018; 28: 499-511.
12. Takahashi T, Nakayama M, Chimura S, et al. Traitement du déplacement du disque intervertébral canin avec chondroïtinase ABC. Colonne vertébrale 1997; 22:1435-9; discussion 1446-7.
13. Hamai A, Hashimoto N, Mochizuki H, et al. Deux lyases ABC de sulfate de chondroïtine distinctes. Une endoéliminase produisant des tétrasaccharides et une exoéliminase agissant préférentiellement sur les oligosaccharides. J Biol Chem 1997; 272:9123-30.
14. Dyck P. Paraplégie suite à une chimionucléolyse. Un rapport de cas et une discussion sur la neurotoxicité. Spine 1985; 10:359-62.
15. Buchman A, Wright RB, Wichter MD, et al. Complications hémorragiques après l’injection lombaire de chymopapaïne. Neurochirurgie 1985; 16:222-4.
16. Cusick JF, Ho KC, Schamberg JF. Hémorragie sous-arachnoïdienne après chimionucléolyse de la chymopapaïne. J Neurochirurgie 1987; 66:775-8.
17. Zook BC, Kobrine AI. Effets de la collagénase et de la chymopapaïne sur les nerfs spinaux et les disques intervertébraux des singes Cynomolgus. J Neurochirurgie 1986; 64:474-83.
18. Wintermantel E, Emde H, Loew F. collagénase intradiscale pour le traitement des hernies discales lombaires. Une comparaison des résultats cliniques et du suivi par tomodensitométrie. Acta Neurochir (Vienne) 1985; 78:98-104.
19. Hedtmann A, Steffen R, Krämer J. Prospective comparative study of intradiscal high-dose and low-dose collagenase versus chymopapain. Spine 1987; 12:388-92.
20. Yamagata T, Saito H, Habuchi O, et al. Purification et propriétés des chondroïtinases bactériennes et des chondrosulfatases. J Biol Chem 1968; 243:1523-35.
21. Sato N, Shimada M, Nakajima H, et al. Clonage et expression dans Escherichia coli du gène codant pour la chondroïtine ABC lyase de Proteus vulgaris. Appl Microbiol Biotechnol 1994; 41:39-46.
22. Kato F, Mimatsu K, Iwata H, et al. Comparaison de la réaction tissulaire avec la chondroïtinase ABC et la chymopapaïne chez le lapin comme base d’application clinique dans la chimionucléolyse. Clin Orthop Relat Res 1993.294-302.
23. Sugimura T, Kato F, Mimatsu K, et al. Chemonucléolyse expérimentale avec chondroïtinase ABC chez le singe. Spine 1996; 21:161-5.
24. Chiba K, Masuda K, Andersson GB, et al. Matrix replenishment by intervertebral disc cells after chemonucleolysis in vitro with chondroitinase ABC and chymopapain. Spine J 2007;7:694-700.
25. Olmarker K, Danielsen N, Nannmark U, et al. Microvascular effects of chondroitinase ABC and chymopapain. An in vivo experimental study on hamsters and rabbits. Clin Orthop Relat Res 1990.274-9.
26. Olmarker K, Strömberg J, Blomquist J, et al. Chondroitinase ABC (pharmaceutical grade) for chemonucleolysis. Évaluation fonctionnelle et structurelle après application locale sur les structures nerveuses intraspinales et les vaisseaux sanguins. Spine 1996; 21:1952-6.
27. Kato F, Iwata H, Mimatsu K, et al. Chimionucléolyse expérimentale avec chondroïtinase ABC. Clin Orthop Relat Res 1990.301-8.
28. Chiba K, Matsuyama Y, Seo T, et al. Condoliase pour le traitement de la Hernie Discale Lombaire: Un essai contrôlé Randomisé. Colonne vertébrale (Phila Pa 1976) 2018; 43: E869-76.
29. Brandner MOI. Valeurs normales du corps vertébral et de l’indice du disque intervertébral chez l’adulte. The American journal of roentgenology, radium therapy, and nuclear medicine 1972; 114:411-4.