The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Un système endocannabinoïde hyperactif semble contribuer à l’étiologie de plusieurs états pathologiques qui constituent des menaces mondiales importantes pour la santé humaine. Par conséquent, un intérêt croissant entoure la conception et le profilage des antagonistes CB ciblés par les récepteurs en tant que pharmacothérapeutiques qui atténuent la transmission des endocannabinoïdes pour un gain salutaire. Les preuves expérimentales et cliniques soutiennent le potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteurs CB1 pour traiter le surpoids / l’obésité, les troubles cardiométaboliques liés à l’obésité et la toxicomanie. Les données de laboratoire suggèrent que les antagonistes des récepteurs CB2 pourraient être des médicaments immunomodulateurs efficaces et, peut-être, des anti-inflammatoires. Un antagoniste des récepteurs CB1 / agoniste inverse, le rimonabant, est devenu le premier médicament de sa catégorie approuvé en dehors des États-Unis pour le contrôle du poids. Certains agents de suivi (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343) ont également été étudiés en clinique. Cependant, le retrait du marché du rimonabant dans l’Union européenne et la suspension des programmes de développement en cours du rimonabant, du taranabant et de l’oténabant ont mis en évidence certains effets secondaires cliniques indésirables (en particulier nausées et troubles psychiatriques) des antagonistes des récepteurs CB1 / agonistes inverses. De nouveaux ligands du récepteur CB1 dirigés vers le périphérique et / ou présentant un antagonisme neutre (ce dernier n’affectant pas la signalisation constitutive du récepteur CB1) peuvent optimiser les avantages des antagonistes du récepteur CB1 tout en minimisant tout risque. En effet, les antagonistes neutres du récepteur CB1 semblent, d’après les données précliniques, offrir une efficacité comparable ou supérieure à celle des antagonistes prototypes du récepteur CB1/ agonistes inverses, avec moins de propension à induire des nausées. La poursuite du profilage pharmacologique, prélude au premier test chez l’homme des antagonistes des récepteurs CB1 avec des modes de ciblage / action pharmacologique uniques, représente une frontière translationnelle passionnante dans le chemin critique vers les bloqueurs des récepteurs CB en tant que médicaments.