Muscle
En 2001, la cérivastatine a été retirée du marché en raison d’une incidence élevée de rhabdomyolyse et de décès associés. Aujourd’hui, nous savons que les effets indésirables graves liés aux muscles avec les statines restant sur le marché sont rares. Sur la base des résultats de 21 essais cliniques randomisés fournissant un suivi de 180 000 années-personnes sous statine ou sous placebo, une myopathie (symptômes musculaires plus une augmentation de la kinase créatrice ≥10 fois la LSN) est survenue chez 5 patients par 100 000 années-personnes et une rhabdomyolyse chez 1,6 patient par 100 000 années-personnes (corrigée du placebo).164 La base de données AERS a donné un taux de déclaration de 0,3 à 2,2 cas de myopathie et de 0,3 à 13,5 cas de rhabdomyolyse pour 1 million de prescriptions de statines.168 Selon une analyse d’une vaste base de données de demandes de remboursement de soins gérés par l’administration, qui pourrait s’approcher le plus près de refléter une estimation réelle de l’étendue de ce problème, 0,6 à 1,2 cas de rhabdomyolyse hospitalisée se sont produits pour 10 000 années-personnes de traitement avec une statine. Cette information est résumée au tableau 22-12. Dans cette analyse, la cérivastatine a été associée à un taux de déclaration de 8,4 cas de rhabdomyolyse hospitalisés pour 10 000 années-personnes.169
La toxicité musculaire avec les statines est un effet de classe, mais il peut y avoir des différences dans les taux de toxicité musculaire grave pour les différentes statines. En considérant uniquement les essais cliniques randomisés de grande envergure, le traitement par la pravastatine n’a pas été associé à un cas de rhabdomyolyse chez les 19 768 patients étudiés pendant 5 ans.115, 170, 171 Inversement, la simvastatine a produit une rhabdomyolyse chez 0,1% des 2265 patients recevant 80 mg de simvastatine pendant 2 ans dans l’essai de A à Z.172 Les informations de prescription de la simvastatine indiquent un taux de myopathie/ rhabdomyolyse de 0,5 % avec 80 mg par jour.7
L’événement indésirable musculaire le plus fréquent avec les statines est la myalgie, généralement considérée comme signifiant une douleur, une douleur ou une faiblesse musculaire. Dans les essais cliniques, des myalgies, avec ou sans élévation de la CK, ont été rapportées chez environ 3% à 15% des patients recevant un traitement par statines. Souvent, les rapports de myalgies avec statines dans les essais cliniques sont les mêmes ou légèrement supérieurs à ceux rapportés chez les patients recevant un placebo.163 164 Malgré l’absence d’association forte avec le traitement par statines, la survenue de myalgies est la raison la plus fréquente pour les patients (ou les professionnels de la santé) d’interrompre le traitement.
Le mécanisme exact de la toxicité des muscles squelettiques associée aux statines est inconnu, mais semble lié à une interruption de la fonction musculaire par les statines, probablement liée à l’inhibition de l’HMG-COA réductase par les statines. Les statines affectent principalement les fibres musculaires de type 2 (pauvres en mitochondries). Cela suggère que les statines peuvent exprimer leur toxicité musculaire par une action sur ces cellules. Une hypothèse est que les statines réduisent la teneur en cholestérol du sarcolemme (membrane plasmique) des cellules musculaires squelettiques, ce qui peut entraîner une instabilité ou même une rupture de certaines cellules musculaires.88 Une puce de 14 500 gènes bien caractérisés chez des volontaires normaux recevant un traitement à la statine et subissant un exercice excentrique (dommageable pour les muscles) a montré une régulation ascendante des gènes de la voie du protéasome de l’ubiquitine, qui est active dans la dégradation des protéines.173 Récemment, une analyse à l’échelle du génome de 85 sujets atteints de myopathie définie ou naissante et de 90 témoins, qui recevaient tous 80 mg de simvastatine par jour, a identifié le polymorphisme mononucléotidique rs4363657 situé dans SLCO1B1 sur le chromosome 12 comme un responsable probable de la myopathie. SLCO1B1 code pour l’OATP1B1, la protéine de transport qui régule l’absorption hépatique des statines.173a Ce polymorphisme rs4363657 se produit dans 15% de la population. Chez les personnes touchées, les statines ne seraient pas absorbées aussi librement dans les tissus hépatiques, augmentant ainsi les taux sanguins de statines. Chez les patients présentant ce polymorphisme, d’autres facteurs qui augmentent les taux sanguins de statines, tels que l’utilisation d’une dose élevée de statines et les interactions médicamenteuses qui interfèrent avec la dégradation métabolique normale d’une statine, augmenteraient le risque de myotoxicité. À l’avenir, nous pourrions avoir un génotypage pour détecter ce polymorphisme SLCO1B1 et ainsi être alertés d’un risque accru de myopathie chez nos patients prenant des statines. D’ici là, il est important de reconnaître et de limiter les facteurs qui augmentent le risque de toxicité musculaire (voir Tableau 22-13).
Certains chercheurs ont émis l’hypothèse qu’une baisse des taux d’ubiquinone pourrait provoquer une myotoxicité. Les statines interfèrent avec la formation d’ubiquinone (également appelée coenzyme Q10), un sous-produit de la synthèse du cholestérol (voir Fig. 22-2). L’ubiquinone joue un rôle important dans la transduction d’énergie cellulaire du système de transport d’électrons mitochondrial, soutient la synthèse de l’ATP dans la membrane interne mitochondriale et stabilise les membranes cellulaires, préservant ainsi l’intégrité et la fonction cellulaires.
Étant donné que l’ubiquinone est transportée dans les particules de LDL, les taux sériques diminuent avec le traitement par statine avec le cholestérol LDL, ce qui fait de cette mesure un mauvais indicateur des effets des statines sur le métabolisme énergétique musculaire. Une meilleure mesure est la concentration de CoQ10 dans la cellule musculaire squelettique. Une étude récente a rapporté une réduction des taux d’ubiquinone des cellules musculaires avec 80 mg de simvastatine mais pas avec 40 mg d’atorvastatine, malgré des réductions similaires du taux de cholestérol, suggérant que cet effet peut être dépendant du médicament et de la dose.174 Chez les sujets présentant les plus fortes réductions des taux d’ubiquinone musculaire, une réduction de l’activité de l’enzyme de la chaîne respiratoire mitochondriale et de la citrate synthase a également été rapportée. De nombreuses autres études chez des humains ayant reçu des doses initiales de statines n’ont pas été en mesure de démontrer une réduction des taux de CoQ10 du muscle squelettique. Les études sur les animaux ont également eu des résultats incohérents.
Il y a eu des résultats contradictoires sur l’utilité de l’administration d’ubiquinone aux patients pour prévenir ou traiter les symptômes liés aux muscles. Dans une étude impliquant l’utilisation de doses expérimentales très élevées de lovastatine comme traitement du cancer pendant 2,5 ans, une supplémentation en CoQ10 à 240 mg par jour n’a pas réduit la fréquence de la myopathie par rapport aux sujets ne recevant pas ce supplément.175 Dans une autre étude de petite taille mais bien conçue, les patients prenant des statines atteints de myalgie ont été randomisés à la CoQ10 100 mg / jour ou à la vitamine E 400 UI / jour. Les scores de douleur sur une échelle analogique visuelle de 10 points ont été réduits d’une moyenne de 5,0 à 3,0 avec la supplémentation en CoQ10, et la plupart des patients ont eu une certaine réduction de leur score de douleur.176 Compte tenu de la nature équivoque de ces données, la carence en CoQ10 ne peut être attribuée comme cause de la myopathie associée aux statines, et les preuves ne soutiennent pas non plus l’utilisation de la CoQ10 pour prévenir les symptômes myopathiques. Néanmoins, il n’existe aucun risque connu associé à la supplémentation en CoQ10, et une supplémentation à 200 mg par jour peut donc être essayée chez les patients qui développent une myalgie et ne peuvent tolérer autrement un traitement par statines. Certains patients peuvent bénéficier d’un effet placebo.177
Comme les élévations des transaminases hépatiques, la toxicité musculaire semble être liée à la concentration sanguine de la statine et non à l’efficacité de la réduction du cholestérol LDL (Fig. 22-8). Ainsi, les facteurs de risque de toxicité musculaire comprennent les facteurs pouvant augmenter les taux sanguins de statines, tels que l’augmentation de la dose, l’âge avancé et la fragilité, le sexe féminin, l’insuffisance rénale, la dysfonction hépatique, l’hypothyroïdie et l’utilisation simultanée d’agents ayant des interactions pharmacocinétiques avec les statines, y compris le gemfibrozil et les agents inhibant le CYP3A4164,178 (tableau 22-13). La pravastatine n’est pas soumise au métabolisme du cytochrome P450 et peut donc être moins susceptible que les autres statines d’avoir des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du cytochrome P450 (par exemple, vérapamil, antifongiques azolés).179 D’autre part, la pravastatine, comme les autres statines, est un substrat pour l’OATP qui médie le transport à travers les parois cellulaires et est sensible aux interférences de la cyclosporine, et d’autres médicaments qui inhibent le CYP3A4.180
La myotoxicité se situe sur un continuum de gravité allant des myalgies légères à la rhabdomyolyse potentiellement mortelle. Le Groupe de travail sur l’évaluation de l’innocuité des statines de la NLA ne recommande pas une surveillance systématique des niveaux de CK. Au lieu de cela, les taux de CK peuvent être utilisés pour évaluer les patients qui signalent des symptômes musculaires. Les statines doivent être arrêtées chez les patients qui développent des symptômes musculaires intolérables, avec ou sans élévation de la CK et chez lesquels d’autres étiologies ont été exclues. Le traitement par statines (avec le même agent ou un agent différent) peut être repris à la même dose ou à une dose plus faible une fois que le patient est asymptomatique, afin de tester la reproductibilité des symptômes. Ces recommandations sont résumées au tableau 22-14.