17.2.1. Le Complexe Pyruvate Déshydrogénase Est Régulé Allostériquement et par Phosphorylation Réversible
Comme nous l’avons vu précédemment, le glucose peut être formé à partir du pyruvate (Section 16.3). Cependant, la formation d’acétylcoa à partir du pyruvate est une étape irréversible chez les animaux et ils sont donc incapables de convertir l’acétylcoa en glucose. La décarboxylation oxydative du pyruvate en acétyl-CoA engage les atomes de carbone du glucose dans deux destins principaux: oxydation en CO2 par le cycle de l’acide citrique, avec production concomitante d’énergie, ou incorporation dans les lipides (Figure 17.16). Comme on l’attend d’une enzyme à un point de ramification critique du métabolisme, l’activité du complexe pyruvate déshydrogénase est strictement contrôlée par plusieurs moyens (Figure 17.17). Des concentrations élevées de produits de réaction du complexe inhibent la réaction: l’acétyl-CoA inhibe le composant transacétylase (E2), tandis que le NADH inhibe la dihydrolipoyl déshydrogénase (E3). Cependant, le moyen clé de régulation chez les eucaryotes est la modification covalente du composant pyruvate déshydrogénase. La phos-phorylation du composant pyruvate déshydrogénase (E1) par une kinase spécifique désactive l’activité du complexe. La désactivation est inversée par l’action d’une phosphatase spécifique. Le site de phosphorylation est le composant transacétylase (E2), soulignant à nouveau l’importance structurelle et mécaniste de ce noyau. L’augmentation du rapport NADH/NAD+, acétyl CoA/CoA ou ATP/ADP favorise la phosphorylation et donc la désactivation du complexe. En d’autres termes, des concentrations élevées de produits immédiats (acétylcoa et NADH) et ultimes (ATP) inhibent l’activité. Ainsi, la pyruvate déshydrogénase est désactivée lorsque la charge énergétique est élevée et que les intermédiaires biosynthétiques sont abondants. D’autre part, le pyruvate ainsi que l’ADP (un signal de faible charge énergétique) activent la déshydrogénase en inhibant la kinase.
Figure 17.16
Du glucose à l’Acétylcoa. La synthèse de l’acétyl CoA par le complexe pyruvate déshydrogénase est une étape irréversible clé du métabolisme du glucose.
Figure 17.17
Régulation du Complexe Pyruvate déshydrogénase. Le complexe est inhibé par ses produits immédiats, le NADH et l’acétylcoa. Le composant pyruvate déshydrogénase est également régulé par modification covalente. Une kinase spécifique phosphorylée et inactivée (plus…)
En revanche, les agonistes α1-adrénergiques et les hormones telles que la vasopressine stimulent la pyruvate déshydrogénase en déclenchant une augmentation du taux de Ca2+ cytosolique (section 15.3.2), ce qui à son tour élève le taux de Ca2+ mitochondrial. L’augmentation du Ca2+ mitochondrial active le complexe pyruvate déshydrogénase en stimulant la phosphatase. L’insuline accélère également la conversion du pyruvate en acétyl-CoA en stimulant la déphosphorylation du complexe. À son tour, le glucose est canalisé en pyruvate.
L’importance de ce contrôle covalent est illustrée chez les personnes présentant un déficit en phosphatase. Comme la pyruvate déshydrogénase est toujours phosphorylée et donc inactive, le glucose est transformé en acide lactique. Cette affection se traduit par une acidose lactique inlassable (taux sanguin élevé d’acide lactique), qui entraîne le dysfonctionnement de nombreux tissus, notamment du système nerveux central (section 17.3.2).