Apport alimentaire et Taux plasmatiques de Choline et de bétaïne chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique

Résumé

Des anomalies du métabolisme monocarbone dépendant des folates ont été rapportées chez de nombreux enfants autistes. Parce qu’une choline et une bétaïne inadéquates peuvent affecter négativement le métabolisme des folates et, à leur tour, la méthylation en aval et la capacité antioxydante, nous avons cherché à déterminer si l’apport alimentaire en choline et bétaïne chez les enfants autistes était adéquat pour répondre aux besoins nutritionnels sur la base des recommandations nationales. Les dossiers alimentaires de trois jours ont été analysés pour 288 enfants autistes (TSA) qui ont participé à l’étude du Réseau national de Recherche Interventionnelle sur l’autisme pour la Santé physique (AIR-P) sur l’alimentation et la nutrition chez les enfants autistes. Les concentrations plasmatiques de choline et de bétaïne ont été mesurées chez un sous-groupe de 35 enfants atteints de TSA et de 32 enfants témoins correspondant à l’âge. Les résultats ont indiqué que 60 à 93% des enfants atteints de TSA consommaient moins que l’apport adéquat recommandé (AI) pour la choline. De fortes corrélations positives ont été trouvées entre l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de choline et de bétaïne chez les enfants autistes ainsi que des concentrations plasmatiques plus faibles par rapport au groupe témoin. Nous concluons que l’apport en choline et en bétaïne est insuffisant chez un sous-groupe important d’enfants atteints de TSA et se reflète dans des taux plasmatiques plus faibles. Un apport insuffisant de choline et de bétaïne peut contribuer aux anomalies métaboliques observées chez de nombreux enfants autistes et mérite une attention particulière dans le conseil nutritionnel.

1. Introduction

L’autisme est un trouble neurodéveloppemental complexe et défini sur le comportement, caractérisé par des déficiences importantes dans l’interaction sociale, la communication verbale et non verbale et par des comportements restrictifs, répétitifs et stéréotypés. Les Centers for Disease Control estiment que la prévalence actuelle des troubles du spectre autistique (TSA) aux États-Unis est de 1 enfant sur 110. Le dépistage nutritionnel et l’évaluation des enfants atteints de TSA sont des considérations cliniques importantes pour plusieurs raisons. Premièrement, ces enfants présentent souvent des problèmes médicaux liés à la nutrition, notamment une gêne gastro-intestinale, une inflammation intestinale, une diarrhée, une constipation et un reflux acide. Un traitement sensoriel anormal peut affecter la perception du goût et de la texture, ce qui conduit à l’évitement des aliments et à une consommation alimentaire restreinte chez de nombreux enfants atteints de TSA. « L’insistance sur la similitude » et les comportements répétitifs compulsifs renforcent les préférences alimentaires rigides et conduisent à un répertoire alimentaire limité. Enfin, les recherches accumulées indiquent que le métabolisme et les besoins en nutriments peuvent être modifiés chez certains enfants atteints de TSA par rapport aux enfants généralement en développement. Ainsi, les enfants atteints de TSA ont de multiples facteurs de risque qui peuvent augmenter la prévalence des carences en nutriments dans cette population.

Les anomalies métaboliques rapportées chez les enfants atteints de TSA ont principalement impliqué le métabolisme d’un carbone dépendant des folates. Paşca et al. hyperhomocystéinémie signalée et taux anormaux de métabolite de la méthionine chez les enfants atteints de MA et de PDD-NOS. Ils ont également noté une prévalence accrue du polymorphisme du MTHFR C677T chez les enfants atteints de MA. Les polymorphismes de cette voie limitent la disponibilité des folates et augmentent le besoin d’autres métabolites interdépendants, y compris la choline et la bétaïne. De plus, James et coll. a constaté que les enfants atteints de TSA présentaient des concentrations plasmatiques significativement plus faibles de méthionine, de S-adénosylméthionine (SAM), de cystathionine, de cystéine et de glutathion total (GSH) et des concentrations significativement plus élevées de S-adénosylhomocystéine (SAH), d’adénosine et de glutathion oxydé (GSSG) par rapport aux enfants témoins correspondant à l’âge. Ces anomalies métaboliques peuvent conduire à une méthylation compromise (SAM / SAH) et à une capacité antioxydante / détoxification (GSH / GSSG). Dans une étude, une faible SAM/ SAH plasmatique a été associée à une hypométhylation de l’ADN et une faible GSH / GSSG plasmatique a été associée à des biomarqueurs de dommages oxydatifs aux protéines (3-nitrotyrosine, 3-chlorotyrosine) et à des dommages oxydatifs à l’ADN (8-oxodésoxyguanine). Rose et coll. a constaté une diminution similaire de la GSH / GSSG et des dommages oxydatifs dans des échantillons cérébraux post-mortem de personnes autistes, ce qui suggère que le stress oxydatif et les dommages peuvent être un problème systémique chez certains enfants autistes.

La choline, la bétaïne et le folate sont des sources interchangeables d’unités à un carbone. Comme le montre la figure 1, le métabolisme de la choline croise le métabolisme d’un carbone dépendant du folate comme voie alternative pour la synthèse de la méthionine, en particulier lorsque la disponibilité du folate est limitée. La choline est le précurseur des groupes bétaïne et méthyle dérivés de la bétaïne qui sont utilisés pour les réactions de méthylation SAM-dépendantes, y compris la synthèse de la phosphatidylcholine membranaire (PC). De cette manière, la choline sert indirectement de précurseur pour la synthèse des phospholipides membranaires essentiels à la fluidité normale de la membrane, à la transduction du signal, au transport et à l’intégrité de la membrane. La choline est également un précurseur de la synthèse de l’acétylcholine (ACh), un neurotransmetteur important dans les systèmes nerveux central et autonome. Dans le système nerveux central, l’ACh est un neuromodulateur important des perceptions sensorielles et un inducteur du sommeil paradoxal et est important pour maintenir l’attention. Enfin, en tant que donneur de méthyle pour la synthèse de la SAM, il a été démontré dans des modèles animaux qu’une carence en choline contribue à l’hypométhylation globale de l’ADN et aux anomalies épigénétiques. De faibles taux plasmatiques de SAM et une hypométhylation de l’ADN se sont également avérés présents chez les enfants autistes.

Figure 1

Interrelated and interdependent pathways of (1) folate- and betaine-dependent methionine resynthesis from homocysteine utilizing folate-dependent methionine synthase (MS) and betaine-dependent betaine : homocysteine methyltransferase (BHMT); (2) choline-dependent betaine synthesis; (3) phosphtidylethanoloamine methyltransferasse (PEMT) conversion of phosphatidylethanolamine (PE) to phosphatidylcholine (PC); and (4) choline-dependent synthesis of PC and acetylcholine.

La choline a été reconnue par l’Institut de médecine (OIM) comme nutriment essentiel en 1998. Les bonnes sources alimentaires de choline comprennent les œufs, le foie, le bœuf, le poulet, le poisson, le lait, les légumes crucifères, les haricots et les arachides, tandis que la bétaïne est principalement obtenue à partir de son de blé, de germe de blé et d’épinards. Notamment, la consommation de bétaïne a été associée négativement au régime alimentaire occidental riche en viande, en sucre et en matières grasses. Zeisel a observé les symptômes suivants lorsque des individus en bonne santé consommaient une alimentation déficiente en choline: (1) stéatose hépatique, (2) lésions musculaires, (3) lésions de l’ADN et (4) modifications de l’expression des gènes des lymphocytes. De plus, de faibles niveaux de choline plasmatique ont été associés à une anxiété accrue.

Bien que la choline et ses métabolites contribuent de manière importante au métabolisme normal d’un carbone dépendant des folates, l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de ces nutriments n’ont pas été étudiés dans la population de TSA. Par conséquent, le but de l’étude était de déterminer si l’apport alimentaire spécifique à l’âge de ces nutriments se situait dans la fourchette adéquate par rapport aux normes nationales et si l’apport alimentaire était corrélé avec les concentrations plasmatiques d’un sous-ensemble de ces enfants.

2. Sujets et méthodes

2.1. Participants à l’étude

Les données nutritionnelles sur la consommation de choline et de bétaïne provenant des aliments ont été obtenues auprès de 288 enfants atteints de TSA qui ont participé à l’étude du Réseau de Recherche interventionnelle sur l’autisme pour la Santé Physique (AIR-P) sur l’alimentation et la nutrition chez les enfants autistes. ils ont été recrutés dans quatre sites nationaux, dont Pittsburg, Pennsylvanie, Little Rock, Arkansas, Rochester, New York et Denver, Colorado. Un sous-groupe de 35 des 288 participants au TSA et de 32 participants témoins dont les parents ont consenti à une prise de sang a participé à une étude auxiliaire dans laquelle les métabolites plasmatiques de la choline ont été mesurés et comparés entre les groupes. Les critères d’inclusion pour le groupe TSA comprenaient des enfants de 2 à 11 ans présentant un diagnostic clinique d’un TSA basé sur les critères IV du Manuel Diagnostique et statistique et le Calendrier d’observation Diagnostique de l’autisme (ADO). Les participants témoins étaient âgés de 3 à 10 ans et n’avaient aucun antécédent médical d’anomalies comportementales ou neurologiques, tel que déterminé par le rapport des parents, et étaient des participants témoins dans une étude en cours parrainée par le NICHD sur des enfants autistes (SJJ: R011HD051873). Les enfants témoins étaient adaptés à l’âge et au sexe des enfants de cas pour l’analyse du plasma et étaient limités aux parents qui acceptaient de faire prélever le sang de leur enfant. Les protocoles d’étude et les consentements éclairés ont été approuvés par les comités d’examen institutionnels de chaque site où les données ont été recueillies.

2.2. Des données diététiques

Des dossiers alimentaires de trois jours ont été recueillis auprès des soignants des participants du groupe TSA (). Le personnel qualifié a utilisé une méthode normalisée pour instruire les soignants sur l’enregistrement de tous les aliments, boissons et suppléments consommés par les participants pendant trois jours consécutifs, y compris un jour de fin de semaine. Les dossiers remplis ont été renvoyés à chaque site pour examen et les aidants naturels ont été contactés si l’information manquait ou n’était pas claire. Les enregistrements de chaque site ont été envoyés à Rochester, New York, pour analyse à l’aide des versions logicielles du Système de données nutritionnelles pour la recherche (NDSR) 2009 et 2010, développées par le Centre de coordination de la nutrition (Université du Minnesota, Minneapolis, MN). Les résultats de l’apport alimentaire individuel étaient basés sur l’apport moyen des trois jours de collecte des données.

2.3. Données plasmatiques

Les concentrations plasmatiques de choline et de bétaïne ont été obtenues auprès de 67 participants (35 avec TSA et 32 témoins) dont les parents ont consenti au prélèvement sanguin. Les participants ont reçu l’ordre de jeûner 12 heures avant la prise de sang. Le prélèvement sanguin maximal était de 25 mL par participant. L’échantillon de sang a été obtenu dans les deux semaines suivant la fin du dossier alimentaire de 3 jours. Une fois les échantillons obtenus et déidentifiés, ils ont été envoyés au biorespositaire du Réseau de traitement de l’autisme / Intellectual & Developmental Disabilities Research Center (ATN / IDDRC) à Denver, au Colorado, pour stockage. Une aliquote de 250 uL a été envoyée au Laboratoire de génomique de l’autisme à Little Rock, en Arkansas, pour analyse. Les concentrations de choline et de bétaïne ont été mesurées à l’aide d’un système de chromatographie liquide Haute Performance Dionex-Ultraviolet couplé à un spectromètre de masse tandem à ionisation par électrospray (ESI) utilisant le LCQ Thermo-Finnagen. Des échantillons de 30 µL ont été déproténisés avec trois volumes d’acétonitrile et analysés plus avant par chromatographie en phase normale sur colonne de gel de silice. Il est équilibré avec un mélange de formiate d’ammonium 15 mmol/L et d’acétonitrile dans un rapport volumique de 25:75. Il a été élué avec un gradient linéaire de proportions croissantes de formiate d’ammonium, comme décrit plus en détail dans Holm et al. .

2.4. Analyse statistique

Des analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SPSS (version 21.0) et du logiciel Excel (Microsoft Office 2007; Microsoft Corp., Redmond, WA). Des statistiques descriptives ont été utilisées pour décrire les caractéristiques démographiques des participants à l’étude. Les moyennes, les écarts types et les fourchettes ont été utilisés pour décrire l’apport alimentaire du groupe TSA. Les coefficients de corrélation produit-moment de Pearson ont été utilisés pour tester les relations entre l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de choline et de bétaïne dans le groupe des TSA. Des tests de Student ont été utilisés pour déterminer s’il existait des différences de concentrations plasmatiques entre les groupes. La signification statistique a été fixée à 0,0.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques des participants

Parmi les 288 participants au TSA, 86,1 % étaient des hommes, 25,7 % (74) appartenaient à la catégorie des 1-3 ans, 61,5 % (177) à la catégorie des 4-8 ans et 12,8 % (37) à la catégorie des 9-11 ans. Plus de 90% des participants étaient de race blanche. Dans le sous-groupe d’enfants évalués pour leur apport plasmatique et alimentaire en choline et bétaïne, 11 des 35 enfants (32%) avaient de 1 à 3 ans, 19 enfants (54%) avaient de 4 à 8 ans et 5 enfants (14%) avaient de 8 à 11 ans. Les données anthropométriques du sous-groupe des TSA () et du groupe témoin () ont indiqué que 27% des enfants du groupe des TSA faisaient partie des catégories en surpoids et obèses, comparativement à 23 % dans le groupe témoin. De plus, moins d’enfants du groupe TSA ont été classés en insuffisance pondérale par rapport au groupe témoin (6 % contre 10 %, resp.).

3.2. Apport alimentaire des participants ayant un TSA

Les données sur l’apport alimentaire sont basées sur les enregistrements alimentaires de trois jours des 288 participants au TSA analysés au moment de la préparation du papier. Comme le montre le tableau 1, l’apport en choline était inférieur à l’AI pour plus de 69 % dans toutes les catégories d’âge. La proportion d’enfants dont l’apport était inférieur à l’AI augmentait progressivement avec l’âge (entre 69 et 93 %). Aucun niveau d’apport alimentaire de référence n’a été établi pour la bétaïne; cependant, l’apport moyen de bétaïne chez l’adulte américain a été estimé à environ 5 mg / kg / jour. L’apport moyen de bétaïne chez les enfants autistes était d’environ 4,6 mg / kg / jour dans tous les groupes d’âge. Cependant, le pourcentage d’enfants dont l’apport était inférieur à 3,5 mg / kg / jour était de 30% dans le groupe d’âge de 1 à 3 ans, de 23% dans le groupe d’âge de 4 à 8 ans et de 18% dans le groupe d’âge de 9 à 11 ans.

3.3. Les relations entre l’Apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de Choline et de bétaïne dans le groupe TSA

Les relations entre l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de choline et de bétaïne dans la cohorte TSA () ont été étudiées à l’aide des coefficients de corrélation produit-moment de Pearson. Il y avait une forte corrélation positive entre l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de choline: , , et, avec un faible apport associé à de faibles concentrations plasmatiques de choline (figure 2). De même, l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de bétaïne ont montré une forte corrélation positive: , , et, avec un faible apport alimentaire associé à de faibles concentrations plasmatiques de bétaïne (figure 3).

Figure 2

Corrélation entre l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de choline chez les enfants atteints de TSA (). et en utilisant le coefficient de corrélation produit-moment de Pearson. TSA: trouble du spectre de l’autisme.

Figure 3

Corrélation entre l’apport alimentaire et les concentrations plasmatiques de bétaïne chez les enfants atteints de TSA (). et en utilisant le coefficient de corrélation produit-moment de Pearson. TSA: trouble du spectre de l’autisme.

3.4. Comparaison des concentrations plasmatiques de métabolites dans les groupes TSA et Témoins

Une comparaison des concentrations plasmatiques de choline et de bétaïne a été effectuée entre la cohorte TSA () et le groupe témoin () et est présentée à la figure 4. Le test de Student a démontré que les participants du groupe TSA avaient des concentrations plasmatiques significativement plus faibles de choline et de bétaïne par rapport au groupe témoin () ainsi qu’une diminution significative du rapport bétaïne / choline.

Figure 4

Les taux plasmatiques de choline, de bétaïne et le rapport bétaïne / choline chez les enfants autistes par rapport aux témoins appariés à l’âge.

4. Discussion

Les résultats de l’étude AIR-P sur l’alimentation et la nutrition chez les enfants autistes démontrent pour la première fois que la majorité des enfants atteints de TSA âgés de 3 à 11 ans consomment des quantités insuffisantes de choline alimentaire. Une forte corrélation entre l’apport alimentaire en choline et bétaïne et les concentrations plasmatiques a été observée chez un sous-ensemble de ces enfants, suggérant que la voie de la choline-bétaïne-homocystéine pour la synthèse de la méthionine pourrait être compromise. La diminution significative du rapport d’apport choline/ bétaïne présentée à la figure 4 est compatible avec cette possibilité. Des études de recherche ont montré qu’une carence en folate alimentaire augmente les besoins en groupes méthyle dérivés de la choline et de la bétaïne et inversement, une carence en choline et en bétaïne augmente les besoins en groupes méthyle dérivés du folate. Ainsi, des déficits alimentaires dans les deux voies de synthèse de la méthionine peuvent être compromis chez les enfants atteints de TSA et contribuer de manière additive aux faibles taux de méthionine et de SAM précédemment rapportés chez ces enfants. Fait important, une synthèse réduite de la SAM, le principal donneur de méthyle intracellulaire, peut entraîner une hypométhylation de l’ADN et des anomalies épigénétiques associées à une expression génique anormale, à une empreinte génomique et à une instabilité génomique. Des diminutions significatives de la méthioinine plasmatique et de la SAM associées à une hypométhylation de l’ADN ont été rapportées chez les enfants atteints de TSA par rapport aux enfants témoins correspondant à l’âge.

On ne sait pas si un supplément de choline ou de bétaïne augmenterait la synthèse de méthionine et de SAM chez les enfants autistes. Cependant, les travaux d’Atkinson et al. et Innis et coll. soutenez les effets positifs de la choline et de la bétaïne dans d’autres études. Atkinson et coll. a mené une étude croisée randomisée chez des hommes en bonne santé () qui a mesuré les concentrations de bétaïne et d’homocystéine après avoir consommé des repas ou des suppléments contenant de la choline ou de la bétaïne. Ils ont constaté que la bétaïne des repas et des suppléments augmentait de manière aiguë la bétaïne plasmatique. De plus, la bétaïne et la choline ont contribué à atténuer l’augmentation des concentrations d’homocystéine après une charge postméthionine. Innis et coll. a constaté qu’un supplément de choline chez les enfants atteints de fibrose kystique entraînait une augmentation significative de la méthionine, de la SAM, du rapport de méthylation SAM / SAH et du rapport rédox GSH / GSSG. Étant donné que le profil métabolique des enfants atteints de TSA est similaire à celui observé chez les enfants atteints de fibrose kystique, il est possible que la supplémentation en choline améliore de la même manière le statut de méthylation chez les enfants atteints de TSA.

Compatible avec un faible statut de choline, El-Ansary et al. a constaté que la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylsérine et la phosphatidylcholine étaient significativement plus faibles dans un groupe d’enfants saoudiens atteints de TSA () que dans un groupe témoin (). Ils ont suggéré que les niveaux inférieurs de ces phospholipides pourraient être liés au stress oxydatif et à l’inflammation. De même, James et coll. a constaté une diminution des taux plasmatiques de cystéine, de glutathion et du rapport glutathion réduit / oxydé (GSH / GSSG) chez les enfants atteints de TSA par rapport à un groupe témoin, indiquant que certains enfants atteints de TSA ont une capacité antioxydante réduite et des preuves de stress oxydatif. D’autres chercheurs ont signalé des niveaux plus élevés d’homocystéine chez les enfants atteints de TSA, ce qui est important à considérer car il a été démontré que la choline et la bétaïne réduisent ces niveaux, en particulier lorsqu’elles sont administrées en plus de la méthionine. En plus d’un apport insuffisant en choline et en bétaïne, l’étude AIR-P sur l’alimentation et la nutrition chez les enfants autistes a révélé que l’apport en calcium, en vitamine E, en vitamine D et en fibres était également insuffisant par rapport aux données normatives NHANES.

Une dernière considération est le rôle de la carence en choline dans le développement du cerveau, la mémoire et l’anxiété. Dans les modèles de rongeurs, de multiples études ont montré que la carence en choline et la supplémentation affectent le neurodéveloppement. La progéniture de rongeurs gravides enrichis en choline a amélioré la mémoire visuospatiale et auditive et a de meilleurs résultats dans les tests comportementaux, alors que la carence en choline semble avoir l’effet inverse. Moins d’études ont été réalisées chez l’homme, bien que les personnes âgées et les patients atteints de la maladie d’Alzheimer aient réduit les niveaux de choline libre et de phosphatidylcholine dans le cerveau. Une étude récente basée sur une vaste population de 5 918 hommes et femmes participant à l’étude sur la santé de Hordaland a révélé que de faibles concentrations plasmatiques de choline étaient significativement associées à des niveaux d’anxiété plus élevés. Les altérations comportementales associées à de faibles niveaux de choline plasmatique chez les enfants atteints de TSA méritent un examen plus approfondi de la recherche.

La présente étude présentait plusieurs limites possibles. Premièrement, il est possible que les parents qui ont consenti à participer aient été plus préoccupés par les comportements nutritionnels et alimentaires de leurs enfants, de sorte que leurs habitudes alimentaires pourraient être différentes de celles de la population générale d’enfants atteints de TSA. Nous n’avons pas pu faire de comparaisons concernant le régime alimentaire des enfants témoins non affectés, car les registres alimentaires n’ont été collectés que pour les enfants atteints de TSA. De plus, il n’est pas clair si les différences observées dans les concentrations plasmatiques entre les groupes cas et témoins reflètent leur apport alimentaire ou leur métabolisme anormal ou les deux. Bien que l’adéquation de l’apport en choline ait été déterminée à l’aide des niveaux standard d’IA, une composante des apports alimentaires de référence destinés aux personnes en bonne santé, il n’est pas certain que ces normes puissent être appliquées aux enfants atteints de TSA, d’autant plus que des anomalies du métabolisme des nutriments ont été trouvées chez ces enfants.

5. Conclusions

En résumé, la choline joue un rôle essentiel en tant que donneur de groupe méthyle dans la synthèse des composants membranaires des phospholipides des membranes cellulaires ainsi que dans la synthèse du neurotransmetteur acétylcholine. Les données de l’étude sur le régime alimentaire et la nutrition d’AIR-P indiquent que 69 à 93% des enfants atteints de TSA ont consommé des régimes insuffisants en choline. Fait important, une faible consommation de choline et de bétaïne était associée à de faibles concentrations plasmatiques de ces nutriments, ce qui suggère qu’il pourrait y avoir des conséquences fonctionnelles liées au métabolisme des folates et des phospholipides. Les recherches futures devraient déterminer si ces déséquilibres métaboliques peuvent être corrigés avec des conseils diététiques ou des interventions de suppléments et si l’amélioration métabolique est associée à l’amélioration de certains symptômes comportementaux.

Abréviations

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Contribution des auteurs

Les responsabilités des auteurs étaient les suivantes: Joanna C. Hamlin a analysé les données, effectué des analyses statistiques et contribué à la rédaction de papier; Margaret Pauly est diététiste certifiée qui a collecté des données alimentaires; Stepan Melnyk est directeur de laboratoire qui a développé des dosages métaboliques; Oleksandra Pavliv a effectué des dosages métaboliques; William Starrett a effectué des dosages métaboliques; Tina A. Crook a analysé les données, effectué des analyses statistiques et contribué à la rédaction de papier; S. Jill James (chercheuse principale) a mené l’étude, analysé les données, effectué des analyses statistiques, interprété les données, contribué à la rédaction de documents et avait la responsabilité principale du contenu final.

Remerciements

Les auteurs tiennent à saluer l’effort et la participation des mères d’enfants autistes sans qui cette étude n’aurait pas été possible. Cette recherche a été menée dans le cadre du Réseau de traitement de l’autisme Autism Speaks. Un autre soutien est venu de l’accord de coopération (UA3 MC 11054) des États-Unis. Département de la Santé et des Services sociaux, Administration des Ressources et des Services de Santé, Programme de recherche sur la Santé maternelle et Infantile, au Massachusetts General Hospital. Les points de vue exprimés dans ce document ne reflètent pas nécessairement les points de vue d’Autism Speaks, Inc. Il a également été soutenu par HRSA: Autism Intervention for Physical Health (AIR-P); NICHD: R011HD051873 (SJJ); CTSI: Rochester University.