Adénocarcinome Primaire à Cellules Claires du Col de l’Utérus: Une Analyse clinique de 18 Cas sans exposition au Diéthylstilbestrol

Résumé

Objectifs. L’adénocarcinome cervical à cellules claires (CCAC) est une tumeur maligne rare avec un comportement biologique indépendant dans le système reproducteur féminin. Dans ce rapport, nous recueillons les caractéristiques cliniques et histopathologiques de 18 patients CCAC sans exposition au diéthylstilbestrol (DES) et effectuons une analyse clinique pertinente. Méthode. Nous avons analysé rétrospectivement les données cliniques de 18 patients atteints de CCAC diagnostiqués et traités de janvier 2009 à août 2017 dans le Deuxième hôpital de l’Université de Jilin. Résultat. Un total de 18 patients ont été inscrits. L’âge des patients variait de 37 à 74 ans avec le pic d’incidence entre 45 et 55 ans. L’âge médian était de 53 ans. Le symptôme le plus courant était un saignement vaginal (66,7%, 12/18). Le type de lésion le plus courant était le type endocervical (66,7%, 12/18). Le taux négatif d’examen du virus du papillome humain (VPH) était de 88,9% (8/9). Sur la base des critères de stade du stade clinique du cancer du col de l’utérus de la Fédération Internationale de gynécologie et d’obstétrique (FIGO) en 2018, 55,6% des patients étaient au stade I (), 16,7% au stade II (), 22,2% au stade III () et 5,6% au stade IV (). Dix-sept patients ont subi une intervention chirurgicale; 64,7% (11/17) des cas ont montré une infiltration de toute la couche du col de l’utérus, une métastase des ganglions lymphatiques pelviens (PLN) a été observée chez 4 patients (26,7%, 4/15), une métastase de l’endomètre a été observée chez 4 patients (25%, 4/16) et 13 patients (72,2%, 13/18) ont été diagnostiqués à un stade précoce (stade IB1-IIA2). L’immunohistochimie de quinze patients a indiqué que la napsine A, la CK7, la CK (AE1 / AE3) et la PAX-8 étaient positives et que la p53, la p16, l’ER et la vimentine étaient exprimées à des degrés différents. Des données de suivi ont été obtenues chez 13 patients (72,2%, 13/18). Un patient est décédé de récidive 5 mois après la chirurgie, et la survie sans progression (SSP) des autres patients variait de 9 à 59 mois. La taille de la tumeur (> 4 cm), le stade tumoral (FIGO IIA2-IV), le PLN et les métastases de l’endomètre ont eu des effets négatifs sur la SSP (). Conclusion. Le CCAC est une tumeur maligne hautement invasive, dont la pathogenèse peut ne pas être associée à une infection par le VPH. L’hystérectomie radicale associée à une chimiothérapie (paclitaxel + platine) a l’effet curatif idéal à court terme. À l’avenir, de plus grands échantillons de données cliniques seront nécessaires pour confirmer ces informations.

1. Introduction

Le CCAC est un type pathologique rare de cancer du col utérin susceptible de se différencier en adénocarcinome de l’endomètre. En 1971, Herbst et coll. d’abord signalé que le CCAC survient chez les femmes dont les mères ont été exposées au DES pendant la grossesse. Cependant, Kaminski et Maier ont révélé que le CASC peut également se produire sans exposition au DES en 1983. Au cours de l’ère post-DES, l’incidence du CCAC a diminué, représentant environ 4% à 9 % de tous les adénocarcinomes cervicaux (AC).

Actuellement, seuls quelques cas de CCAC ont été rapportés, et il existe peu d’informations sur le comportement clinique, les caractéristiques histopathologiques, la gestion des patients et le pronostic de cette tumeur et l’absence de rapports de cas multiéchantillons pour les femmes asiatiques. Dans cette étude, nous avons analysé 18 patients CCAC sans antécédents d’exposition au DES, résumé leurs caractéristiques clinicopathologiques et effectué une analyse de survie pour fournir des informations de référence pertinentes pour les études cliniques du CCAC.

2. Matériaux et méthodes

Nous avons examiné les données cliniques de 18 cas de patients CCAC, diagnostiqués et traités au Deuxième hôpital de l’Université de Jilin de janvier 2009 à août 2017. Tous les cas ont été confirmés comme étant du CASC par deux pathologistes ou plus au moyen d’un examen pathologique. La recherche a été approuvée par le Conseil d’examen institutionnel du Deuxième Hôpital de l’Université Jilin.

Nous avons utilisé le système de stadification clinique du cancer du col utérin FIGO. Les caractéristiques cliniques fondamentales comprenaient l’âge, les antécédents conjugaux et menstruels, les symptômes cliniques, les tests d’ADN et de TCT du VPH et les données histologiques et immunohistochimiques. Les techniques opératoires comprenaient une hystérectomie radicale, une salpingo-ovariectomie bilatérale et une lymphadénectomie pelvienne avec ou sans lymphadénectomie paraaortique. Un traitement ultérieur par radiothérapie ou chimiothérapie a été entrepris lorsque les facteurs pronostiques étaient défavorables (taille de la tumeur > 4 cm; invasion cervicale > 2/3; atteinte de l’espace lymphovasculaire (LVSI); PLN ou métastases du corpus endométrial / utérin), la discrétion du médecin responsable et les pratiques institutionnelles réelles à l’époque. Pour les données de suivi, la SSP a été calculée. Au cours des 2 premières années, la période de suivi était de 3 mois. Au cours des 3 à 5 années suivantes, la période de suivi était de 6 mois et les années suivantes, la période de suivi était de 12 mois. IBM SPSS 25.0 a été utilisé pour l’analyse statistique. Les courbes de Kaplan-Meier ont été utilisées pour décrire la survie, et le test de rang log a été effectué pour comparer la survie de différents groupes. les valeurs inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives ().

3. Résultats

Nous avons résumé 18 patients atteints de CCAC. Les informations cliniques détaillées sont présentées dans le tableau 1. L’âge médian était de 53 ans (plage de 37 à 74 ans) avec un pic d’incidence entre 45 et 60 ans (figure 1). Onze patients (61,1 %) étaient ménopausés au moment du diagnostic. Deux patients (11,1 %) étaient sans enfant. Tous les patients ont nié des antécédents d’exposition au DES. Le symptôme clinique le plus fréquent était des saignements vaginaux irréguliers (66,7%, 12/18), et les autres symptômes étaient des saignements vaginaux de contact (11,1%, 2/18) et des pertes vaginales anormales (16,7 %, 3/18). Le type endocervical était le type le plus courant (66,7%, 12/18). Il n’y avait pas de différence significative dans les symptômes cliniques entre les patients au stade précoce et au stade ultérieur. La taille de la tumeur variait de 1 à 8 cm avec une taille moyenne de 3,4 cm. Selon la stadification clinique du cancer du col de l’utérus FIGO en 2018, 55,6% des patients étaient au stade I (), 16,7% au stade II (), 22.2% étaient au stade III () et 5,6% au stade IV (). Neuf patients ont subi un test ADN-HPV HC2 et un seul patient s’est révélé positif (11,1 %). Six patients ont subi un test cytologique ThinPrep cervical (TTC), 4 patients ont été positifs (66,7%), 2 patients ont été diagnostiqués comme des « adénocarcinomes (AC) », 1 patient a été diagnostiqué comme des « cellules glandulaires atypiques (AGC) » et 1 patient a été diagnostiqué comme des « cellules malignes. »Sept patients ont subi un test de CA125 sérique et 3 patients étaient positifs (CA125 ≥ 30 μ / ml), allant de 41,7 à 94 μ / ml.

Figure 1

Répartition par âge des patients atteints de CCAC ().

Lors de l’examen histopathologique préopératoire (), 6 patients ont été diagnostiqués comme des « adénocarcinomes de type pathologique incertain », 6 patients ont été diagnostiqués comme un « adénocarcinome à cellules claires » et 4 patients ont été diagnostiqués à tort comme un « adénocarcinome de l’endomètre » ou un « carcinome adénosquamous. »Tous les cas de biopsie préopératoire ont été confirmés par histopathologie comme CCAC après la chirurgie. Quinze patients (83,3%) ont subi une hystérectomie radicale, une salpingo-ovariectomie bilatérale et une lymphadénectomie pelvienne avec ou sans lymphadénectomie paraaortique. Deux patients ont subi une chimiothérapie néoadjuvante (paclitaxel + carboplatine) pendant 3 traitements. Un patient n’a pas subi de chirurgie après une hystéroscopie préopératoire et un diagnostic histopathologique. Une patiente a subi une hystérectomie extrafasciale et une salpingo-ovariectomie bilatérale, car elle avait subi une chirurgie du cancer du côlon 3 semaines auparavant dans un autre hôpital. Au total, 64,7% (11/17) des cas présentaient une infiltration de toute la couche du col de l’utérus. Des métastases au PLN ont été trouvées dans 4 cas (26,7%, 4/15), des métastases à l’endomètre chez 4 patients (25%, 4/16) et treize patients (72.2%, 13/18) ont été diagnostiqués à un stade précoce (stade IB1-IIA2). Lors de l’examen immunohistochimique postopératoire (), la napsine A, la CK7, la CK (AE1 / AE3) et la PAX-8 étaient positives et la p53, la p16, l’ER et la vimentine étaient exprimées à des degrés différents, tandis que PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA et Syn étaient négatives.

Cinq patients ont été perdus de vue et leurs données ont été censurées au dernier contact. Un patient est décédé de récidive 5 mois après la chirurgie, et la survie sans progression (SSP) des autres patients variait de 9 à 59 mois. Les estimations de survie de Kaplan–Meier ont montré que les patients présentant une taille tumorale plus importante (> 4 cm), un stade FIGO plus élevé (stade IIA2-IV), une métastase PLN et / ou une métastase de l’endomètre avaient des effets négatifs sur la SSP (, Figure 2). Il n’y avait pas de corrélation significative entre une invasion cervicale plus profonde (plus des deux tiers) et le pronostic (). D’autres facteurs, tels que l’âge et les antécédents personnels et familiaux, n’ont pas affecté le pronostic ().

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Figure 2

Courbe de Kaplan-Meier de PFS. a) Le PFS pour les stades I à IIA1 et les stades IIA2 à IV (). (b) La SSP pour la taille de la tumeur < 4 cm et ≥4 cm (). (c) La SSP pour les patients métastases PLN positives et négatives ().

Sept des 11 patients présentant des facteurs de risque ont reçu un traitement adjuvant postopératoire. Un patient a reçu PR (radiothérapie postopératoire, médiane RP 49,5 Gy), 2 patients ont reçu NC + PR (chimiothérapie néoadjuvante et radiothérapie postopératoire, médiane RP 49,5 Gy) et 4 patients ont reçu PPBC + PR (chimiothérapie et radiothérapie postopératoires à base de platine, médiane PR 49,5 Gy). Quatre patients sans facteurs de risque ont également reçu un traitement adjuvant postopératoire et tous ont reçu une chimiothérapie postopératoire. Les schémas chimiothérapeutiques étaient du cisplatine ou du carboplatine avec du paclitaxel du jour 1 au jour 3 dans chaque cycle, et 5 ou 6 cycles ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. Il y avait 4 patients présentant une récidive, deux (50%) dans des souches vaginales et deux (50%) dans des ganglions lymphatiques pelviens et paraaortiques. Un patient présentant trois facteurs de risque est décédé de récidive 5 mois après la chirurgie.

4. Discussion

Le CCAC chez les femmes est une malignité cervicale rare représentant 3% à 10% de tous les adénocarcinomes cervicaux, et il existe peu de rapports sur les caractéristiques clinicopathologiques, le diagnostic, le traitement et le pronostic. Dans cette étude rétrospective, nous décrivons les caractéristiques cliniques et histopathologiques de 18 patients sans exposition au DES.

Une analyse comparative a montré que l’âge moyen des patients sans exposition au DES était de 47 ans (allant de 31 à 64 ans) et que seuls 2 patients avaient moins de 35 ans. Thomas et coll. collecté 34 cas de CCAC dans trois centres de 1982 à 2004 et a montré que l’âge médian des patients était de 53 ans et que seuls 3 patients avaient moins de 30 ans. Dans notre étude, l’âge médian était de 53 ans (plage de 37 à 74 ans) avec une incidence maximale entre 45 et 55 ans, et le résultat est cohérent avec Thomas et al. et Reich et coll. . Par conséquent, nous pensons que l’adénocarcinome primaire à cellules claires n’est plus une maladie qui affecte uniquement les jeunes femmes. À l’ère post-DES, le CCAC survient principalement chez les femmes ménopausées.

Pirog et al. l’incidence de l’infection par le VPH a été signalée dans 760 cas d’adénocarcinome cervical, et le type de cellules claires avait une prévalence du VPH plus faible à 20%. Un cas a rapporté un carcinome épidermoïde invasif synchrone (CSC) et un CCAC chez un patient, et le VPH 18 a été détecté dans le CSC. Cependant, aucun VPH n’a été détecté dans le CASC. Dans notre étude, l’incidence de l’infection par le VPH était de 11,1% (1/9), ce qui indique que la pathogenèse du CASC peut ne pas être liée à l’infection par le VPH. Le symptôme clinique le plus courant du CSC est un saignement vaginal de contact tandis que le CASC est un saignement vaginal irrégulier, ce qui est conforme à notre rapport (66,7%). Reich et coll. a rapporté que 80% des cas de CCAC (15 cas de stade I B-II B) sont de type endocervical et ont tendance à envahir profondément le col de l’utérus, et 33% (5/15) envahissent l’utérus. Au total, 76% des patients ont été mis en scène plus tôt que le stade IIA. Ces données sont cohérentes avec notre étude, car le type endocervical a été trouvé chez 66,7% (12/18), une invasion cervicale pleine épaisseur a été détectée chez 64.7% (11/17), des métastases du corpus endométrial / utérin ont été observées chez 25% (4/16) et 72,2% (13/18) des patientes étaient antérieures au stade IIA1. Ces caractéristiques peuvent entraîner un taux positif plus faible d’examen cytologique cervical. Thomas et coll. a rapporté que seulement 18% des patients CCAC (6/34) avaient des tests Pap anormaux. Cependant, 66,7% des patients (4/6) avaient des tests de TCT anormaux dans notre étude. Cet écart peut être dû au fait que la plupart de nos patients présentaient des lésions évidentes lors des examens gynécologiques. Il n’existe pas de marqueurs tumoraux efficaces pour le CCAC. Bender et coll. a indiqué que le CA 125 sérique (≥30 U / mL) est un marqueur pronostique indépendant chez les patients atteints d’adénocarcinome cervical (33% des 73 patients), qui était significativement associé à un stade FIGO avancé > IIA (), à une taille tumorale plus importante > 4 cm () et à des ganglions lymphatiques pelviens ou paraaortiques positifs (). Dans notre étude, 3 patients étaient positifs (CA 125 ≥ 30 μ/ml). Parmi eux, un patient a été perdu pour le suivi, et les deux autres patients étaient négatifs après un traitement adjuvant postopératoire. Par conséquent, des taux sériques de CA 125 peuvent être associés au CASC, mais d’autres cas sont nécessaires pour confirmer cette découverte.

Le CASC présente un risque plus élevé de ganglions lymphatiques pelviens ou paraaortiques, de corps utérin et de métastases paramétriales par rapport au CSC. Les taux globaux de métastases ovariennes chez les patientes atteintes d’un cancer du col utérin se situaient entre 0,9% et 2,2 %. Cependant, l’incidence des métastases ovariennes variait selon les types histologiques, allant de 0,4% à 1,9% dans le CSC et de 2,4% à 9,2% dans le CA. Il convient de noter que les facteurs de risque indépendants de métastases ovariennes du CCAC comprennent principalement : (1) histologie (AC), (2) âge (> 45 ans), (3) stade FIGO (IB2-IIA, > 4 cm), (4) invasion stromale profonde (supérieure aux deux tiers) et (5) métastases utérines. Un patient avait des métastases dans l’ovaire droit de 16 patients ayant subi une salpingo-ovariectomie bilatérale. Fait intéressant, chez ce patient, l’histologie (AC), l’âge (47 ans), la taille de la tumeur (6 cm), le stade FIGO (IIA2), l’invasion cervicale pleine épaisseur et les métastases endométriales ont été notés. Le Vang et al. l’analyse du carcinome à cellules claires dans le système reproducteur féminin () a révélé que l’immunohistochimie était positive pour CK7, CAM5.2, 34 bêta E12, CEA, Leu-M1, vimentine, bcl-2, p53 et CA 125.ER , et HER-2/neu ont été exprimés à des degrés différents, mais la négativité pour CK20 et PR. Lors de notre examen immunohistochimique postopératoire (), la napsine A, la CK7, la CK (AE1 / AE3) et la PAX-8 étaient positives et la p53, la p16, l’ER et la vimentine étaient exprimées à des degrés différents tandis que PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA et Syn étaient négatives. Les carcinomes à cellules claires semblent avoir le même immunophénotype dans le système reproducteur féminin.

Les données cliniques sur le CASC étaient limitées, et le traitement est principalement basé sur l’AC et le CSC. La chirurgie est toujours le traitement principal pour les patients atteints de CCAC précoces (stade FIGO I-II), et les patients choisissent souvent une hystérectomie abdominale radicale et une lymphadénectomie pelvienne avec ou sans lymphadénectomie paraaortique. Baalbergen et coll. a constaté que les patients AC précoces (stade FIGO I-II) qui ont subi une chirurgie radicale se sont mieux comportés que ceux qui ont reçu une radiothérapie. Il est recommandé que les patients atteints d’un adénocarcinome précoce soient traités par chirurgie radicale et que les patients présentant un ganglion lymphatique positif par IRM ou TEP-CT soient traités par radiothérapie et chimiothérapie. Shimada et coll. a rapporté que parmi les patients recevant une radiothérapie adjuvante, le taux de récidive des patients CCAC (24,6%) était plus élevé que celui du CSC (10,5%) (). Bien que l’AC soit moins sensible à la radiothérapie que le CSC, plusieurs études ont confirmé la réponse des patients précoces présentant des facteurs de risque élevés à la radiothérapie adjuvante postopératoire. Stehman et coll. a constaté que les patients atteints de C.A. et de carcinome adénosquameux (stade IB) présentant des facteurs de risque élevés sont plus susceptibles de bénéficier d’une radiothérapie adjuvante postopératoire que les patients atteints de CSC, et que le cisplatine hebdomadaire concomitant à la radiothérapie a considérablement amélioré la SSP et l’OS à long terme.

Une vaste étude sur le pronostic du cancer du col de l’utérus () a révélé que les patients atteints d’AC à un stade précoce (IB1-IIA) ou à un stade avancé (IIB-IVA) étaient plus susceptibles de mourir de leurs tumeurs que ceux atteints de CSC (HR 1,39 et 1,21). Reich et coll. a rapporté que le taux de survie à 5 ans chez les patients atteints de CCAC à un stade précoce était de 67%, ce qui était légèrement pire que 77% pour le carcinome à cellules non claires et 80% pour le CSC, mais la différence n’était pas significative. La plupart des patients atteints de CCAC sont diagnostiqués à un stade précoce (FIGO I-II), et la SSP de survie à 3 et 5 ans des patients atteints de CCAC FIGO I à IIA était significativement meilleure que les patients atteints de CCAC de stade IIB à IVB. Notre étude et le Yang et al. l’étude a confirmé que les facteurs de risque affectant le pronostic du CCAC étaient une taille de tumeur plus grande (> 4 cm), un stade tumoral plus élevé (stade IIA2-IV), une métastase PLN et une métastase de l’endomètre. Nous recommandons que les patients présentant les facteurs de risque ci-dessus subissent un traitement adjuvant (chimiothérapie et radiothérapie à base de platine) après la chirurgie, même si PR seul ou PPBC + PR n’affectent pas le temps de survie total des patients présentant des facteurs de risque dans notre étude (). Par conséquent, des échantillons plus importants et des temps de suivi clinique plus longs sont nécessaires pour confirmer ces informations.

En conclusion, le CASC affecte plus de femmes âgées dans l’ère post-DES, et sa pathogenèse peut être sans rapport avec une infection élevée au VPH. Pour les patients CCAC présentant des facteurs de risque élevés, la chirurgie est le traitement principal, et la radiothérapie adjuvante et la chimioradiothérapie peuvent être efficaces. Notre étude était une étude rétrospective avec une taille d’échantillon modérée et une capacité statistique limitée. Les études prospectives futures devraient mener à plus d’informations pour fournir une référence pour le diagnostic clinique et le traitement du CASC.

Disponibilité des données

Les données cliniques utilisées pour étayer les résultats de cette étude sont limitées par le comité d’éthique du Deuxième Hôpital de l’Université de Jilin afin de protéger la vie privée des patients. Les données sont disponibles auprès de l’auteur correspondant pour les chercheurs qui répondent aux critères d’accès aux données confidentielles.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par le Programme National Key R &D de Chine (2016YFC1302900) et le Laboratoire de Thérapie Gynécologique des cibles Tumorales de la province de Jilin (20170622008JC).