Échec du Cilengitide dans un Glioblastome Nouvellement Diagnostiqué Avec Un Promoteur MGMT Méthylé

Par Elizabeth R. Gerstner, MD
Octobre 15, 2014

Le témozolomide en association avec un rayonnement pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué a été approuvé par la Food and Drug Administration des États—Unis en 2005 — il y a près de 10 ans – mais nous avons malheureusement peu progressé dans l’amélioration de la survie de cette tumeur cérébrale incurable. Malgré l’achèvement récent de trois grands essais randomisés de phase III, la prise en charge du glioblastome nouvellement diagnostiqué demeure un défi thérapeutique. Deux de ces essais récents, le Groupe de radiothérapie Oncologique (RTOG) 0825 et AVAglio, ont assigné au hasard des patients atteints d’un glioblastome nouvellement diagnostiqué à une chimioradiation plus le bevacizumab (Avastin) ou un placebo.1,2 Les deux études n’ont pas montré d’amélioration de la survie globale dans le bras traité par le bevacizumab, bien qu’AVAglio ait montré une amélioration modeste de la survie sans progression avec le bevacizumab.

La nécessité d’essais cliniques « intelligents »

L’étude CENTRÉE, rapportée par Stupp et ses collègues de The Lancet Oncology et examinée dans ce numéro de l’article de l’ASCO, s’ajoute à la liste des essais n’ayant pas d’impact sur la survie globale.3 Le défi thérapeutique qui a émergé au cours des 10 dernières années est que la biologie hétérogène sous-jacente de ces tumeurs (par exemple, le statut de méthylation MGMT, le statut de mutation IDH et d’autres marqueurs moléculaires inconnus) dicte en grande partie le comportement tumoral individuel et nos médicaments actuels n’affectent guère cette biologie.

Dans un effort pour définir plus étroitement les caractéristiques moléculaires du glioblastome, CENTRIC a été réalisé chez des patients présentant une méthylation MGMT, un marqueur considéré comme à la fois pronostique et prédictif de la réponse au témozolomide. L’étude a confirmé la signification pronostique de ce marqueur: les patients ont connu une survie globale médiane de 23,6 mois, ce qui était similaire au 21.7 mois de la cohorte MGMT-méthylée dans l’essai original de l’Organisation Européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) / Institut national du cancer du Canada (INCC) sur la radiothérapie et le témozolomide (et mieux que les 14,6 mois rapportés chez les patients non sélectionnés).4

Malheureusement, les résultats de CENTRIC, RTOG 0825 et AVAglio suggèrent que nous avons peu fait pour dévier la courbe de survie de sous-types tumoraux spécifiques en ajoutant des médicaments supplémentaires. À mesure que nos connaissances sur l’hétérogénéité de la composition moléculaire des tumeurs augmenteront, nous serons de plus en plus mis au défi de concevoir des essais cliniques « intelligents » ciblant plus sélectivement des sous-types de tumeurs spécifiques — le saint graal insaisissable de la médecine personnalisée.

Que Pouvons-Nous Apprendre De CENTRIC?

La leçon la plus utile de CENTRIC a peut-être été la faisabilité d’une analyse rapide des tissus tumoraux centraux. Les auteurs ont pu évaluer un nombre impressionnant d’échantillons de tumeurs 3,060 provenant de 146 sites d’étude dans 25 pays sans retard significatif dans le début de la chimioradiation après la chirurgie. Cette capacité à collecter et à traiter rapidement les tissus suggère que nous pourrions être en mesure de concevoir ces essais cliniques intelligents à agents ciblés dans un environnement multicentrique. Étant donné la probabilité de tailles d’échantillons de plus en plus petites à mesure que nous affinons les sous-types de tumeurs, les essais collaboratifs multicentriques seront d’une importance cruciale. CENTRIC a démontré que ce processus est réalisable, mais ce dont nous avons besoin maintenant, ce sont de meilleurs médicaments et une meilleure compréhension des raisons pour lesquelles les médicaments fonctionnaient ou non chez des patients individuels afin que nous puissions aller au-delà des radiations et du témozolomide.

De façon décevante, il semblait y avoir une forte justification biologique pour l’ajout du cilengitide, un inhibiteur des intégrines avß3 et avß5, à la chimioradiation dans ce contexte. Les modèles précliniques ont montré que les intégrines avß3 et avß5 étaient exprimées sur les gliomes et les cellules endothéliales et que les intégrines étaient importantes dans les processus de survie cellulaire multiple: prolifération, migration, angiogenèse — autant de cibles clés du cancer.5-7 Il y avait même des preuves d’une synergie possible entre le cilengitide et le rayonnement.8 Les essais de phase I et II avaient suggéré une amélioration de la survie par rapport aux contrôles historiques.9,10 Néanmoins, malgré ces premiers résultats prometteurs, CENTRIC n’a pas réussi à améliorer la survie.

Une justification biologique solide similaire et des données d’essais cliniques précoces prometteuses ont précédé l’échec des essais RTOG 0825 et AVAglio, soulevant la question de savoir comment améliorer les chances de succès. Une proposition a été des essais de phase II randomisés, mais ceux-ci peuvent être désagréables pour les patients confrontés à une maladie incurable lorsqu’il existe un placebo ou un bras témoin.

Ainsi, des travaux plus novateurs doivent être effectués pour clarifier l’impact biologique des sous-types moléculaires tumoraux et s’assurer que le médicament correspond au sous-type moléculaire. De plus en plus, les essais de phase I et II se concentrent sur des populations tumorales hautement sélectionnées, ce qui peut aider à résoudre ce problème. De plus, dans la mesure du possible, des études corrélatives de marqueurs tissulaires, sanguins ou d’imagerie de la réponse qui aident à élucider le mécanisme biologique de la réponse tumorale au traitement sont nécessaires. Si des patients vont participer à un essai, nous devrions, espérons-le, apprendre autant que possible de leur engagement. Bien sûr, tout cela vient avec un coût supplémentaire.

En résumé, il y a eu plusieurs déceptions récentes pour les patients et les fournisseurs de soins de santé prenant en charge des patients atteints de glioblastome. Néanmoins, à chaque échec, nous espérons pouvoir encore faire un demi-pas en avant. Par exemple, les 3 060 échantillons de glioblastome collectés dans CENTRIC peuvent-ils devenir un dépôt de tissus pour aider à clarifier l’hétérogénéité tumorale et la réponse associée au traitement ou à la survie? En fin de compte, nous avons besoin de meilleurs médicaments et cela nécessitera une meilleure compréhension de la complexité de la physiopathologie du glioblastome. ■

Divulgation : Le Dr Gerstner n’a signalé aucun conflit d’intérêts potentiel.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab plus radiothérapie – témozolomide pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué. N Engl J Med 370:709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Cilengitide associé à un traitement standard pour les patients atteints d’un glioblastome nouvellement diagnostiqué avec un promoteur MGMT méthylé (étude CENTRIC EORTC 26071-22072): Un essai de phase 3 multicentrique, randomisé et ouvert. Lancette Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: silençage génique MGMT et bénéfice du témozolomide dans le glioblastome. N Engl J Med 352:997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Expression de l’intégrine Alpha(v) beta3 et alpha (v)beta5 dans la périphérie du gliome. Neurochirurgie 49:380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL et al: Contrôle par intégrine de la voie transformante du facteur de croissance bêta dans le glioblastome. Cerveau 136:564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E et al: L’expression de l’intégrine alphavbeta3 dans les gliomes est en corrélation avec le grade tumoral et ne se limite pas à la vascularisation tumorale. Brain Pathol 18:378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: La sensibilisation aux radiations du glioblastome par le cilengitide a une dépendance imprévue au calendrier. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Étude de phase I/IIa du cilengitide et du témozolomide avec radiothérapie concomitante suivie d’un traitement d’entretien du cilengitide et du témozolomide chez des patients présentant un glioblastome nouvellement diagnostiqué. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: Une étude de phase 2 randomisée et d’innocuité du cilengitide associée à une chimioradiation pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué (NABTT 0306). Cancer 118: 5601-5607, 2012.

Le Dr Gerstner est membre du département de neurologie du Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.