nye ORLEANS-mutationer i to typer gener, gatekeepers og viceværter, hjælper med at forklare både progressionen af celler fra normal til kræft og virkningsmekanismen for effektive antitumormedicin, sagde Bert Vogelstein, MD, fra Johns Hopkins University School of Medicine, på plenarmødet i det 89.årlige møde i American Association for Cancer Research.
“Gatekeepers” er de gener, der absolut skal inaktiveres, før en celle kan blive kræft. Tumorundertrykkende gener er eksempler på portvagter. “Viceværter” er gener, der er involveret i at opretholde genetisk stabilitet og minimere den hastighed, hvormed mutationer forekommer hos portvagter.
Dr. Vogelstein brugte familiær tyktarmskræft til at illustrere, hvordan defekter i gatekeeper gener og vicevært gener kan føre til kræft. 20% af tyktarmskræft synes at være arvet, og disse arvelige kræftformer er af tre typer: høj penetrans, medium penetrans og lav penetrans.
et eksempel på familiær tyktarmskræft med høj penetrans er familiær adenomatøs polypose (FAP), som er forårsaget af en mutation i APC-genet. APC er et gatekeeper-gen, der virker til at undertrykke tumorer. Når det inaktiveres, dannes hundreder eller tusinder af polypper i tyktarmen, og nogle vil uundgåeligt udvikle sig til kræft, hvis de ikke fjernes.
mere subtile mutationer i gate-keeper APC-genet kan i det mindste ligge til grund for nogle familiære tyktarmskræft med lav penetrans. Den såkaldte” I1307K permutation ” i Ashkenasiske Jøder er et eksempel. En mutation i APC-genet ved codon 1307 fører til en streng på otte adeniner i træk, en ustabil sekvens.
denne mutation findes hos 6% af raske Askenaser, hos 12% af dem med tyktarmskræft, hos 17% af dem, der udviklede tyktarmskræft, før de var 65, og hos næsten 30% af dem med familiehistorier af tyktarmskræft.
“stor del” af APC slettet
“denne ustabilitet, der opstår som følge af denne kørsel af Aer, forårsager ofte indsættelse af en yderligere A eller en mutation ved omgivende sekvenser,” sagde Dr. Vogelstein. Denne anden ændring forårsager derefter sletning af en stor del af APC-proteinet.
” man må undre sig over, om andre subtile mutationer i andre gatekeeper-gener tegner sig for en vis kræftfølsomhed i andre sygdomme, herunder andre colonic predisposition syndromer,” sagde Dr. Vogelstein. Mange varianter, der nu anses for at være polymorfier, kan faktisk være subtile premutationer, sagde han.
arvelig nonpolyposis tyktarmskræft (HNPCC), også kendt som Lynch-syndromet, er et eksempel på en kræft med medium penetrans forårsaget af en mutation i et viceværtgen. I modsætning til FAP har patienter kun få polypper, men hver polyp har en høj risiko for at blive kræft.
“syndromet er forårsaget af defekter i mismatchreparation, et af reparationssystemerne, der er ansvarlige for at rette fejl, der opstår under DNA-replikation,” sagde Dr. Vogelstein. Som et resultat er mutationshastigheden i tumorer fra patienter med HNPCC meget høj.
FAP-patienter, der har en gatekeeper-gendefekt, har accelereret tumorinitiering, men normal tumorprogression (20 Til 40 år). Hnpcc-patienter, der har en viceværtgenfejl, har normal tumorinitiering, men accelereret tumorprogression (3 til 5 år). På trods af disse to meget forskellige defekter med to meget forskellige mekanismer er resultatet på en måde det samme, sagde han: patienterne udvikler tyktarmskræft i en medianalder på 42 år.
et andet fælles træk ved tyktarmskræft er genetisk ustabilitet (en funktion, Dr. Vogelstein argumenterede, der skulle tilføjes til modellen for, hvordan tyktarmskræft udvikler sig). Den genetiske ustabilitet i HNPCC, sagde han, er forårsaget af mismatch reparation defekt, som tillader mutationer at akkumulere hurtigt.
i de fleste andre tyktarmskræft synes der at være en anden form for ustabilitet, der kan henføres til et defekt mitotisk kontrolpunktsgen, sagde Dr. Vogelstein. Et kontrolpunktgen er et, der forhindrer kromosomer i at dele sig, indtil alle har opstillet passende.
der er sandsynligvis snesevis af kontrolpunktsgener, sagde han. Når der er en mutation i et kontrolpunktsgen, kan kromosomreplikation gå galt, og datterceller kan ende med at mangle stykker kromosomer. Over tid mister ikke-HNPCC-tumorer en tredjedel af deres kromosomarme.
Dr. Vogelstein konkluderede med at gøre argumentet om, at alle nuværende anticancermedicin, der forårsager remission eller helbredelse, virker på en måde: “de udnytter det faktum, at kontrolpunkter af en eller anden form er defekte i kræftceller. Det er grunden til, at nogle kræftformer er mere følsomme over for disse stoffer end normale celler.”