Udviklingseffekter på hjernen
Blyinduceret CNS-toksicitet har været et stort problem i tilfælde af den udviklende hjerne. Virkningerne hos børn er vanskelige at differentiere på grund af prænatal eller postnatal blyeksponering. Der findes en række publikationer om de humane CNS-effekter på grund af bly hos børn. Med henvisning til de nylige uafhængige undersøgelser, der er udført, tegner det klart et omvendt forhold mellem BLL hos børn mellem 6 måneder og 6 år og ik. Blyinduceret skade på CNS er ret langvarig og genvinder ikke reduceret BLL hos børn med alderen. Sidstnævnte fremgår af en undersøgelse udført i Port Pirie, Australien, hos børn, der ikke viste nogen forbedring i ik, da BLL blev reduceret fra 212 liter/L i en alder af 2 år til 79 liter/liter i en alder af 11-13 år. Nogle undersøgelser gennemgår bevidst om forholdet mellem intellektuel svækkelse og BLL hos børn. Det er en mulighed for, at lavere BLL har en mere dybtgående effekt på hjernefunktionerne sammenlignet med høje blyniveauer (Koller et al., 2004). Nogle anmeldelser antyder et supralinært eksponeringsresponsforhold, der angiver muligheden for større ik-tab med BLL-ændringer fra 0 til 100 liter/L end fra 100 til 200 liter/L (Lanphear et al., 2005).
ikke-humane primater og gnavermodeller er blevet brugt til at undersøge effekten af udviklingsmæssig blyeksponering på adfærdsmæssige endepunkter. Adfærdsstudier hos dyr bekræfter blys udviklingsneurotoksicitet og er lettere at korrelere med mennesker på grund af direkte observationer og færre involverede variabler. Det hjælper dog ikke med at identificere de molekylære mål for bly i CNS. Adfærdsstudier hos gnavere har etableret evnen til at føre til at ændre læring og hukommelse. Prænatal og postnatal eksponering af bly i rhesusaben resulterede i forringelse af højere ordensindlæring ved BLL ‘ er på henholdsvis 50 og 70 liter/dl. At lære en adfærdsmæssig opgave afhænger i høj grad af normal hippocampusfunktion, og i løbet af sin udviklingsperiode er hjernen meget sårbar over for tilstedeværelsen af bly. Hippocampal langsigtet potentiering (LTP), en form for synaptisk plasticitet, menes at danne det cellulære grundlag for læring og hukommelse i pattedyrs hjerne. LTP kan beskrives som en langvarig stigning i synaptisk effekt efter korte perioder med stimulering af specifikke synapser. Selvom LTP også er beskrevet i andre hjerneområder, har hippocampal LTP været specielt forbundet med speciel læring og er afhængig af NMDAR-aktivering. N-methyl-D-aspartat (NMDAR) receptor, en ionotrop receptor, der medierer virkningen af glutamat, er kendt for at spille en central rolle i hjernens udvikling, læring og hukommelse samt neurodegenerative sygdomme. Bevis tyder på, at bly er målrettet mod NMDAR og ændrer de fysiologiske processer, der er nmdarafhængige, herunder hippocampus LTP. Blyeksponering ændrer genekspression af NMDAR i både den udviklende og modne hjerne. Blyeksponering inducerer ændringer i NR1-og NR2A-underenhedens mRNA-udtryk i det væsentlige i hippocampus-regionen, hvilket indikerer den regionale selektivitet af effekten af bly. At studere effekten af bly på NR1 splejsningsvarianter, der udtrykkes mest i hippocampus, viser også regionale variationer. Derudover ændrer den udviklingsmæssige blyeksponering også splejsningen af C1-kassetten, der er til stede ved NR1-splejsningsvarianten. C1-kassetten er lokaliseret i NR1-splejsningsvarianten for at adskille den receptorrige region i plasmamembran og tilvejebringer også sekvens til phosphorylering med proteinkinase C (PKC). Disse splejsningsvarianter giver den højeste grad af calciumtilstrømning og PKC-potentiering til NMDAR-komplekser. Blyeksponering i udviklingsstadier forårsager signifikant fald i NR1 splejsningsvarianter, der mangler C1-kassetten. I hippocampus hos voksne rotter udsat for bly i udviklingsstadier kan NMDAR-komplekser således udtrykke sig som lavere niveauer af calciumsignalering og dermed reduceret synaptisk plasticitet. Da NMDAR-calciumsignalering er den mest potente aktivator af neuronal salpetersyresyntase (nNOS), kan nNOS-aktivitet reduceres i hippocampus hos blyeksponerede rotter. Det viser sig, at det er en neuronal retrograd messenger, der er essentiel for hippocampal LTP. Således kan blyinducerede effekter på NR1-splejsningsvarianter udtrykt i nno ‘ er-positive neuroner muligvis nedsætte ingen produktion og forstyrre hippocampal LTP.
som beskrevet ovenfor er det endvidere klart, at blyeksponering, især i udviklingsstadier, hæmmer NMDAR og ændrer ontogeni af dets underenheds ekspression. Sidstnævnte forårsager interferens i den NMDA-medierede calciumsignalvej, der formidler information fra synaps til kerne for at aktivere ekspressionen af gener, der er nødvendige for læring og hukommelse (figur 33.6). For at forstå detaljerne kræver transkriptionen af gener, der er essentielle for læring og hukommelse, en transkriptionsfaktor kaldet cyklisk-AMP-responselementbindingsprotein, som stimuleres af proteinkinaseveje inklusive proteinkinase a, mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og calcium/calmodulin-afhængig proteinkinase. Disse kinaseveje aktiveres af NMDAR-calcium signalering, der er målrettet mod bly toksicitet i den udviklende hippocampus (Toscano og Guilarte, 2005).
derudover forstyrrer bly den normale udvikling af hjernen, hvilket forårsager reduktion i cellulær udvikling, som kan ses på dendritisk, aksonalt og synaptisk niveau i forskellige hjerneområder. Denne reducerede neuronale udvikling kan med rimelighed forventes at reducere organismens intellektuelle potentiale alvorligt. Bly er også i stand til at reducere neural plasticitet og kan alvorligt reducere kapaciteten hos kolinerge afferenter til at spire nye processer. Blyeksponering forstyrrer også det aminergiske system i hjernebarken, lillehjernen og hippocampus, hvilket muligvis bidrager til de kognitive og adfærdsmæssige svækkelser, især hos blyeksponerede rotter i udviklingsperioden (Devi et al., 2005). Bly er derfor i stand til at reducere neural vækst både under udvikling og i voksen alder. Reduktion i kolinerge funktion kan bidrage til reduktion i kognitiv behandling efter blyeksponering, og man kan derfor overveje at bruge kolinerge agonister som terapeutiske midler til behandling af blyforgiftning hos børn.