Svigt af Cilengitid i nydiagnosticeret glioblastom med methyleret Mgmt-promotor

af Elisabeth R. Gerstner, MD
oktober 15, 2014

Temosolomid i kombination med stråling til nydiagnosticeret glioblastom blev godkendt af US Food and Drug Administration i 2005—for næsten 10 år siden—men vi har desværre gjort lidt fremskridt med at forbedre overlevelsen for denne uhelbredelige hjernesvulst. På trods af den nylige afslutning af tre store, randomiserede fase III-forsøg, styring af nydiagnosticeret glioblastom forbliver en terapeutisk udfordring. To af disse nylige forsøg, strålebehandling Oncology Group (RTOG) 0825 og AVAglio, tilfældigt tildelte patienter med nydiagnosticeret glioblastom til kemoradiation plus Avastin (Avastin) eller placebo.1,2 begge studier viste ingen forbedring i den samlede overlevelse i den arm, der blev behandlet med avaglio, selvom AVAglio viste en beskeden forbedring i progressionsfri overlevelse med avaglio.

behovet for ‘smarte’ kliniske forsøg

den centriske undersøgelse, rapporteret af stup og kolleger i Lancet Oncology og gennemgået i dette nummer af Asco Post, tilføjer til listen over forsøg, der ikke påvirker den samlede overlevelse.3 den terapeutiske udfordring, der er opstået i de sidste 10 år, er, at den underliggende heterogene biologi af disse tumorer (f.eks.

i et forsøg på mere snævert at definere de molekylære egenskaber ved glioblastom blev centreret udført hos patienter med MGMT-methylering, en markør, der menes at være både prognostisk og forudsigelig for respons på temosolomid. Undersøgelsen bekræftede den prognostiske betydning af denne markør: patienter oplevede en median samlet overlevelse på 23,6 måneder, hvilket svarede til 21.7 måneder af MGMT-methyleret kohorte i den oprindelige Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) forsøg med stråling og temosolomid (og bedre end de 14,6 måneder rapporteret hos de ikke-valgte patienter).4

desværre antyder resultaterne af CENTRIC, RTOG 0825 og AVAglio, at vi har gjort lidt for at afbøje overlevelseskurven for specifikke tumorundertyper ved at tilføje yderligere lægemidler. Efterhånden som vores viden om heterogeniteten af tumormolekylær make-up øges, vil vi i stigende grad blive udfordret til at designe “smarte” kliniske forsøg, der mere selektivt målretter mod specifikke tumorundertyper—den undvigende hellige gral af personlig medicin.

Hvad kan vi lære af CENTRIC?

måske var den mest nyttige lektion fra CENTRIC muligheden for rettidig central tumorvævsanalyse. Forfatterne var i stand til at vurdere imponerende 3.060 tumorprøver fra 146 undersøgelsessteder i 25 lande uden signifikant forsinkelse med at starte kemoradiation efter operationen. Denne evne til hurtigt at indsamle og behandle væv antyder, at vi muligvis kan designe disse smarte, målrettede agent-klinikforsøg i en multicenter-indstilling. I betragtning af sandsynligheden for stadig mindre prøvestørrelser, når vi finpudser tumorundertyper, multicenter samarbejdsforsøg vil være kritisk vigtige. CENTRIC viste, at denne proces er mulig, men hvad vi har brug for nu er bedre stoffer og en bedre forståelse af, hvorfor stoffer gjorde eller ikke fungerede hos individuelle patienter, så vi kan flytte feltet ud over stråling og temosolomid.

skuffende syntes der at være en stærk biologisk begrundelse for at tilføje cilengitid, en av-kurr3 og AV-kurr5-integrininhibitor, til kemoradiation i denne indstilling. Prækliniske modeller viste, at AV-kurt3—og AV-kurt5-integriner blev udtrykt på gliom-og endotelceller, og at integriner var vigtige i flere celleoverlevelsesprocesser: proliferation, migration, angiogenese-alle vigtige kræftmål.5-7 der var endda tegn på mulig synergi mellem cilengitid og stråling.8 Fase I-og II-forsøg havde antydet forbedring i overlevelse sammenlignet med historiske kontroller.9,10 ikke desto mindre, på trods af disse lovende tidlige resultater, kunne CENTRIC ikke forbedre overlevelsen.

lignende stærke biologiske begrundelser og lovende tidlige kliniske forsøgsdata gik forud for de mislykkede rtog 0825-og AVAglio-forsøg, hvilket rejste spørgsmålet om, hvordan vi kan forbedre sandsynligheden for succes. Et forslag er blevet randomiseret fase II forsøg, men disse kan være ubehagelige for patienter, der står over for en uhelbredelig sygdom, når der er placebo eller kontrolarm.

således skal der gøres mere innovativt arbejde for at afklare den biologiske virkning af tumormolekylære undertyper og sikre, at lægemidlet matcher den molekylære undertype. I stigende grad fokuserer fase i-og II-forsøg på stærkt udvalgte tumorpopulationer, hvilket kan hjælpe med at løse dette problem. Derudover er der i videst muligt omfang behov for korrelative undersøgelser af væv, blodmarkører eller billeddannelsesmarkører for respons, der hjælper med at belyse den biologiske mekanisme for tumorrespons på behandling. Hvis patienter skal deltage i et forsøg, bør vi forhåbentlig lære så meget som muligt af deres engagement. Selvfølgelig, alt dette kommer med ekstra omkostninger.

sammenfattende har der været flere nylige skuffelser for patienter og sundhedsudbydere, der plejer glioblastompatienter. Ikke desto mindre kan vi med hver fiasko forhåbentlig stadig tage et halvt skridt fremad. For eksempel kan de 3.060 glioblastomprøver, der er indsamlet i CENTRIC, blive et vævslager for at hjælpe med at afklare tumor heterogenitet og tilhørende respons på terapi eller overlevelse? I sidste ende har vi brug for bedre stoffer, og dette vil kræve en bedre forståelse af kompleksiteten af glioblastom patofysiologi. Ret

Disclosure: Dr. Gerstner rapporterede ingen potentielle interessekonflikter.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacisumab til nydiagnosticeret glioblastom. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Et al: Bevacumab plus radioterapi-temosolomid til nydiagnosticeret glioblastom. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stup R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Cilengitid kombineret med standardbehandling til patienter med nydiagnosticeret glioblastom med methyleret Mgmt-promotor (CENTRIC EORTC 26071-22072-studie): et multicenter, randomiseret, åbent fase 3-forsøg. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: Mgmt genhæmning og drage fordel af temosolomid i glioblastom. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alfa(v)beta3 og alfa (v)beta5 integrinekspression i gliom periferi. Neurokirurgi 49:380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Integrinkontrol af den transformerende vækstfaktor-beta-vej i glioblastom. Hjerne 136: 564-576, 2013.

7. Ekspression af integrin alphavbeta3 i gliomer korrelerer med tumorkvalitet og er ikke begrænset til tumorvaskulatur. Brain Pathol 18:378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: Strålingsfølsomhed af glioblastom af cilengitid har uventet tidsplanafhængighed. Int J Kræft 124: 2719-2727, 2009.

9. Stup R, Hegi ME, Neyns B, et al: Fase i/IIA undersøgelse af cilengitid og temosolomid med samtidig strålebehandling efterfulgt af cilengitid og temosolomid vedligeholdelsesbehandling hos patienter med nydiagnosticeret glioblastom. J Clin Oncol 2010; 28:2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: en sikkerhedsindløb og randomiseret fase 2-undersøgelse af cilengitid kombineret med kemoradiation for nydiagnosticeret glioblastom (NABTT 0306). Kræft 118: 5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner er medlem af afdelingen for neurologi, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.