sundhedsmæssige konsekvenser af circadian disruption

kære redaktør,

det cirkadiske system er nøglen til optimal funktion ved at opretholde synkronisering mellem interne cirkadiske rytmer, adfærd og eksterne signaler. Mange klinikere er imidlertid ikke fuldt ud klar over de vidtrækkende konsekvenser af det cirkadiske system for menneskers sundhed. Klinisk opmærksomhed på døgnrytmer har stort set fokuseret på søvnforstyrrelser. Virkningen af det cirkadiske system på sundheden er dog meget bredere. Kliniske diagnoser er ofte baseret på enkelttidsvurderinger i løbet af dagen og ignorerer cirkadiske påvirkninger på fysiologi. Selv når tiden overvejes, ignorerer brug af (ekstern) Urtid de store interindividuelle forskelle i intern timing. Nylige fremskridt inden for teknikker til estimering af døgnrytmen fase vil forhåbentlig snart gøre det muligt at inkludere døgnrytmen timing i klinisk diagnose og i behandlingen af sygdom.

selvom det cirkadiske system tidligere blev betragtet som en enkelt oscillator, er det nu anerkendt som et multioscillatorsystem. Ud over den centrale pacemaker i den hypotalamiske suprachiasmatiske kerne (SCN) indbefatter den perifere oscillatorer i stort set alle organer og celler i kroppen . Cirkadisk forkert justering henviser til unormal timing mellem SCN-rytmer og adfærd (f.eks. sove i løbet af den biologiske dag), miljøet (f. eks. eksponering for lys i løbet af den biologiske nat) eller perifere oscillatorer og mellem forskellige perifere oscillatorer (figur 1C).

for nylig blev Nobelprisen i fysiologi eller medicin tildelt tre pionerer inden for cirkadisk biologi for deres banebrydende arbejde med at afsløre de cirkadiske Urs molekylære mekanismer. Nobelprisudvalget anerkendte ikke kun værdien af at afdække de mekanismer, der driver cirkadiske rytmer, men også deres vigtige sundhedsmæssige konsekvenser. I det moderne samfund er cirkadisk forkert justering almindelig og er forbundet med dårligt helbred . Natskiftearbejde er et eksempel på cirkadisk forkert justering forårsaget af erhvervsmæssige krav (figur 1a). Enkeltpersoner skal arbejde i løbet af den biologiske nat og sove i løbet af den biologiske dag, når søvntilbøjelighed og kvalitet er lav. Natarbejde er meget udbredt, rapporteret i omkring 14% af den erhvervsaktive befolkning. Skifteholdsarbejdets samfundsmæssige indvirkning er omfattende, herunder høje kroniske sygdomme, øgede sundhedsomkostninger, dårlig livskvalitet og øget risiko for—nogle gange katastrofale—ulykker .

mange sygdomstilstande kan være forårsaget eller forværret af eksponering for cirkadisk forkert justering (figur 1D) og/eller den deraf følgende tilbagevendende og kroniske søvnmangel. Skifteholdsarbejdere oplever ofte nedsat årvågenhed og kognition, herunder nedsat opmærksomhed, hukommelse og udøvende funktion . Skifteholdsarbejdere oplever også psykosocial forstyrrelse og nedsat følelsesmæssig regulering sammen med øget risiko for depression.

cirkadisk forkert justering kan også have dybe negative metaboliske konsekvenser . Circadian forkert justering og forstyrret søvn er uafhængige risikofaktorer for udvikling af fedme og diabetes . Som en komponent i cirkadisk forkert justering er mistiming af fødeindtagelse, dvs. i løbet af den biologiske nat har det vist sig at forringe glukosetolerance, betacellefunktion i bugspytkirtlen og kan reducere energiforbruget . Omfattende beviser forbinder også skiftarbejde med adskillige gastrointestinale lidelser .

det cirkadiske system påvirker kardiovaskulær funktion , herunder blodtryksregulering, hjertesympatovagal balance, blodpladeaktivering og fibrinolyse. Cirkadisk forkert justering i skiftarbejde har også været forbundet med autoimmune lidelser og nedsat immunfunktion. Andre sygdomme, der er forbundet med cirkadisk forkert justering og søvnforstyrrelser, kan medieres af immunologiske mekanismer: hjertesygdom, metabolisk syndrom, slagtilfælde og kræft deler alle betændelse som en risikofaktor eller modifikator. Der er også dyrebaseret bevis for miljømæssig cirkadisk forkert justering, der forårsager forstyrrelse af medfødte og adaptive immunprocesser, øget modtagelighed for kræft, sepsis, tarmbetændelse og tidlig død . Skiftarbejde blev klassificeret af Verdenssundhedsorganisationen som et sandsynligt kræftfremkaldende stof, og denne klassificering blev for nylig bekræftet.

cirkadisk forkert justering forekommer også i almindelige kliniske tilstande med nedsat lysopfattelse inklusive aldring og diabetisk retinopati og i forsinket og avanceret Søvnvågningsfaseforstyrrelse, der påvirker henholdsvis mange unge og ældre voksne. Desuden reducerer reduceret kontrast mellem dag-og natlyseksponering, der i stigende grad er udbredt på grund af indendørs livsstil, udbredt kunstig belysning og (blå) lysemitterende elektronik, cirkadisk synkronisering og potentielt fremmer negativ sundhed.

en anden manifestation af cirkadisk forkert justering, som har fået meget mindre opmærksomhed, er ikke-24-h søvn-vågne lidelse (N24); kendetegnet ved kronisk cirkadisk forstyrrelse på grund af en manglende evne til SCN til at blive synkroniseret med eksterne tidskoder (dvs.den lys–mørke cyklus), og for hvilken en farmakologisk behandling for nylig er blevet FDA godkendt. Denne lidelse opleves af de fleste totalt blinde individer uden lysopfattelse , selvom der også rapporteres om tilfælde hos seende patienter .

da den endogene cirkadiske periode (eller cykluslængde) typisk er lidt længere end 24 timer, kører pacemakeren langsomt ind og ud af fase med 24-h ekstern miljøcyklus. Hos kun et mindretal af blinde patienter er denne drift af deres endogene cirkadiske system matchet af en parallel drift af deres sædvanlige søvnvågningscyklusser. De fleste patienter forsøger dog at sove om natten og forblive vågen om dagen for at matche arbejde/skole og sociale tidsplaner. På denne måde, hvad der menes at være den klassiske kliniske præsentation af N24SVD—en gradvis, daglig forskydning af tidspunktet for søvn/vågne cyklus—er undtagelsen (figur 1b). I stedet for hos de fleste patienter, mens de forsøger at sove om natten, bliver pacemakeren forkert justeret fra søvnvågning og andre adfærdsmæssige cyklusser på cyklisk tilbagevendende basis, hvilket forårsager søvnforstyrrelser, søvnighed i dagtimerne og napping og nedsat humør. På grund af desynkronien mellem søvn/vågne cyklus og den endogene cirkadiske pacemaker i de fleste tilfælde er tilstanden notorisk vanskelig at diagnosticere med dagbøger eller håndledsaktigrafi og kræver i stedet gentagne vurderinger af melatoninrytmen, der spænder over uger eller måneder .

i betragtning af den høje forekomst af cirkadisk forkert justering i N24SVD er der behov for fremtidige undersøgelser for bedre at forstå patofysiologien og udvikle nye behandlinger i N24SVD og andre cirkadiske lidelser . Kliniske ledelsesretningslinjer er presserende nødvendige for at forhindre, diagnosticere og behandle disse meget udbredte døgnforstyrrelser og i sidste ende reducere deres betydelige sundhedsbyrde.

anerkendelser

forfatterne ønsker at takke Charles A. Cseisler for at give indsigt i patofysiologien af N24 og cirkadisk forkert justering.

interessekonflikt erklæring. Drs. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam og Scheer modtog konsulentgebyrer og rejsesupport fra Vanda Pharmaceuticals for at deltage i et Ekspertperspektivmøde om de sundhedsmæssige konsekvenser af ikke-24 i den blinde befolkning. Dette møde var grundlaget for det nuværende manuskript. Finansiererne havde ingen rolle i beslutningen om at offentliggøre eller i forberedelsen af manuskriptet. Dr. Van Cauter er konsulent for Philips Respironics og Sleep Number Bed company og modtager efterforsker-initieret tilskudsstøtte fra Astra-Merck og Shire. I 2018 modtog hun talergebyrer fra Dane Garvin Ltd. Dr. Rajaratnam har været konsulent for Philips Respironics og alertness CRC, og et advisory board medlem af Sleep Health Foundation og har modtaget midler til forskning betalt til Monash fra Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. Dr. Scheer modtog højttalergebyrer fra Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips og Kellogg Company. Dr. Sletten, Dr. Cappuccio og Dr. Davidson erklærer, at de ikke har yderligere konkurrerende interesser.

forfatter noter