primær Klarcelleadenocarcinom i livmoderhalsen: en klinisk analyse af 18 tilfælde uden eksponering for Diethylstilbestrol

abstrakt

mål. Cervikal klar celle adenocarcinom (CCAC) er en sjælden malign tumor med uafhængig biologisk adfærd i det kvindelige reproduktive system. I denne rapport indsamler vi de kliniske og histopatologiske egenskaber hos 18 CCAC-patienter uden eksponering for diethylstilbestrol (DES) og udfører relevant klinisk analyse. Metode. Vi analyserede retrospektivt de kliniske data fra 18 patienter med CCAC, der blev diagnosticeret og behandlet fra januar 2009 til August 2017 på det andet Hospital på Jilin University. Resultat. I alt 18 patienter blev inkluderet. Patienternes alder varierede fra 37 Til 74 år med den højeste forekomst mellem 45 og 55 år. Medianalderen var 53 år. Det mest almindelige symptom var vaginal blødning (66,7%, 12/18). Den mest almindelige type læsion var den endocervikale type (66,7%, 12/18). Den negative rate af human papillomavirus (HPV) undersøgelse var 88,9% (8/9). Baseret på iscenesættelseskriterierne fra International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) livmoderhalskræft klinisk fase i 2018 var 55,6% patienter fase i (), 16,7% var Fase II (), 22,2% var fase III () og 5,6% var fase IV (). Sytten patienter gennemgik operation; 64,7% (11/17) af tilfældene viste infiltration af hele laget af livmoderhalsen, pelvic lymfeknude (PLN) metastase blev observeret hos 4 patienter (26,7%, 4/15), endometriummetastase blev observeret hos 4 patienter (25%, 4/16) og 13 patienter (72,2%, 13/18) blev diagnosticeret på et tidligt stadium (Stadium IB1-IIA2). Femten patienters immunhistokemi indikerede, at napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) og Paks-8 var positive, og p53, p16, ER og vimentin blev udtrykt i forskellig grad. Opfølgningsdata blev opnået hos 13 patienter (72, 2%, 13/18). En patient døde af tilbagefald 5 måneder efter operationen, og de andre patienters progressionsfri overlevelse (PFS) varierede fra 9 til 59 måneder. Tumorstørrelse (> 4 cm), tumorstadium (FIGO IIA2-IV), PLN og endometriummetastase havde negative virkninger på PFS (). Konklusion. CCAC er en meget invasiv malign tumor, hvis patogenese muligvis ikke er forbundet med HPV-infektion. Radikal hysterektomi kombineret med kemoterapi (paclitaksel + platin) har den ideelle kortsigtede helbredende effekt. I fremtiden kræves større prøver af kliniske data for at bekræfte denne indsigt.

1. Introduktion

CCAC er en sjælden patologisk type livmoderhalskræft, der sandsynligvis vil differentiere mod endometrial adenocarcinom . I 1971 Herbst et al. først rapporterede, at CCAC forekommer hos kvinder, hvis mødre blev udsat for DES under graviditeten. Kaminski og Maier afslørede imidlertid, at CCAC også kan forekomme uden eksponering for DES i 1983. I post-DES-æraen er forekomsten af CCAC faldet og tegner sig for cirka 4% til 9% af alle cervikale adenocarcinomer (AC) .

i øjeblikket er der kun rapporteret om få tilfælde af CCAC, og der er begrænset information om klinisk adfærd, histopatologifunktioner, patientstyring og prognose om denne tumor og mangel på multisample sagsrapporter for asiatiske kvinder. I denne undersøgelse analyserede vi 18 CCAC-patienter uden historie med DES-eksponering, opsummerede deres klinikopatologiske træk og udførte overlevelsesanalyse for at give relevant referenceinformation til kliniske studier af CCAC.

2. Materialer og metoder

vi gennemgik de kliniske data fra 18 tilfælde af CCAC-patienter, som blev diagnosticeret og behandlet på det andet Hospital på Jilin University fra januar 2009 til August 2017. Alle tilfælde blev bekræftet at være CCAC af to eller flere patologer gennem patologisk undersøgelse. Forskningen blev godkendt af det institutionelle Gennemgangsudvalg for det andet Hospital på Jilin University.

vi brugte FIGO cervical cancer clinical staging system. De kliniske grundlæggende egenskaber omfattede alder, ægteskabelig og menstruationshistorie, kliniske symptomer, HPV-DNA og TCT-test, og histologiske og immunhistokemiske data. Operative teknikker omfattede radikal hysterektomi, bilateral salpingo-oophorektomi og bækkenlymfadenektomi med eller uden paraaortisk lymfadenektomi. Yderligere behandling ved stråling eller kemoterapi blev foretaget, når prognostiske faktorer var ugunstige (tumorstørrelse >4 cm; cervikal invasion >2/3; lymfovaskulær ruminddragelse (LVSI); PLN eller endometrial/uterin corpus metastase), skøn fra den ansvarlige læge og den faktiske institutionelle praksis på det tidspunkt. For opfølgningsdata blev PFS beregnet. I de første 2 år var opfølgningsperioden 3 måneder. I de næste 3 til 5 år var opfølgningsperioden 6 måneder, og i de efterfølgende år var opfølgningsperioden 12 måneder. IBM SPSS 25.0 blev anvendt til statistisk analyse. Kaplan-Meier-kurver blev brugt til at beskrive overlevelse, og log-rank-testen blev udført for at sammenligne overlevelsen af forskellige grupper. værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikante ().

3. Resultater

vi opsummerede 18 patienter med CCAC. Den detaljerede kliniske information er vist i tabel 1. Medianalderen var 53 år (fra 37 Til 74 år) med en maksimal incidens mellem 45 og 60 år (Figur 1). Elleve patienter (61,1%) var postmenopausale på diagnosetidspunktet. To patienter (11,1%) var barnløse. Alle patienterne nægtede en historie med eksponering for DES. Det mest almindelige kliniske symptom var uregelmæssig vaginal blødning (66,7%, 12/18), og andre symptomer var kontakt vaginal blødning (11,1%, 2/18) og unormal vaginal udflod (16,7%, 3/18). Den endocervikale type var den mest almindelige type (66,7%, 12/18). Der var ingen signifikant forskel i kliniske symptomer mellem patienter i tidlig og senere fase. Tumorstørrelsen varierede fra 1 til 8 cm med en mellemstørrelse på 3,4 cm. Ifølge FIGO livmoderhalskræft klinisk iscenesættelse i 2018 var 55,6% patienter fase i (), 16,7% var Fase II (), 22.2% var fase III (), og 5,6% var fase IV (). Ni patienter gennemgik HC2 HPV-DNA-test, og kun en patient var positiv (11,1%). Seks patienter gennemgik cervikal Thinprep cytologisk test (TCT), 4 patienter var positive (66,7%), 2 patienter blev diagnosticeret som “adenocarcinomer (AC),” 1 patient blev diagnosticeret som “atypiske kirtelceller (AGC),” og 1 patient blev diagnosticeret som “ondartede celler.”Syv patienter gennemgik serum CA125-test, og 3 patienter var positive (CA125 liter 30 liter/ml), der spænder fra 41,7–94 liter/ml.

Figur 1

aldersfordeling af patienter med CCAC ().

ved præoperativ histopatologisk undersøgelse () blev 6 patienter diagnosticeret som “adenocarcinomer med usikker patologisk type”, 6 patienter blev diagnosticeret som “klarcelleadenocarcinom”, og 4 patienter blev fejldiagnosticeret som “endometrial adenocarcinom” eller “adenoskavamt karcinom.”Alle præoperative biopsitilfælde blev bekræftet af histopatologi som CCAC efter operationen. Femten patienter (83,3%) gennemgik radikal hysterektomi, bilateral salpingo-oophorektomi og bækkenlymfadenektomi med/uden paraaortisk lymfadenektomi. To patienter gennemgik neoadjuvant kemoterapi (paclitaksel + carboplatin) i 3 kurser. En patient gennemgik ikke operation efter præoperativ hysteroskopi og histopatologisk diagnose. En patient gennemgik ekstrafascial hysterektomi og bilateral salpingo-oophorektomi, fordi hun havde gennemgået tyktarmskræft kirurgi 3 uger før på et andet hospital. I alt havde 64,7% (11/17) af tilfældene infiltration af hele laget af livmoderhalsen. PLN-metastase blev fundet i 4 tilfælde (26,7%, 4/15), endometriummetastase hos 4 patienter (25%, 4/16) og tretten patienter (72.2%, 13/18) blev diagnosticeret på et tidligt stadium (Stadium IB1-IIA2). Ved postoperativ immunhistokemisk undersøgelse () var napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) og Paks-8 positive, og p53, p16, ER og vimentin blev udtrykt i forskellig grad, mens PR, vægt-1, P40, CDK2, AFP, CK20, GATA3, CgA og Syn var negative.

fem patienter mistede opfølgningen, og deres data blev censureret ved den sidste kontakt. En patient døde af tilbagefald 5 måneder efter operationen, og de andre patienters progressionsfri overlevelse (PFS) varierede fra 9 til 59 måneder. Kaplan-Meier overlevelsesestimater viste, at patienter med større tumorstørrelse (>4 cm), højere FIGO-trin (trin IIA2-IV), PLN-metastase og/eller endometriummetastase havde negative virkninger på PFS (, figur 2). Der var ingen signifikant sammenhæng mellem dybere cervikal invasion (mere end to tredjedele) og prognose (). Andre faktorer, såsom alder og personlig og familiehistorie, påvirkede ikke prognosen ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

figur 2

Kaplan-Meier kurve af PFS. a) PFS for trin I til IIA1 og trin IIA2 til IV (). (B) PFS for tumorstørrelse <4 cm og 4 cm (). c) PFS for PLN-metastasepositive og negative patienter ().

syv af de 11 patienter, der havde risikofaktorer, fik postoperativ adjuvansbehandling. En patient fik PR (postoperativ strålebehandling, median RP 49,5 Gy), 2 patienter fik NC + PR (neoadjuvant kemoterapi og postoperativ strålebehandling, median RP 49,5 Gy), og 4 patienter fik PPBC + PR (postoperativ platinbaseret kemoterapi og strålebehandling, median PR 49,5 Gy). Fire patienter uden risikofaktorer modtog også postoperativ adjuvansbehandling, og alle modtog postoperativ kemoterapi. Kemoterapi regimer var cisplatin eller carboplatin med paclitaksel fra dag 1 til dag 3 i hver cyklus, og 5 eller 6 cyklusser blev administreret med 3 ugers intervaller. Der var 4 patienter med tilbagefald, to (50%) i vaginale stubbe og to (50%) i bækken-og paraaortiske lymfeknuder. En patient, der havde tre risikofaktorer, døde af tilbagefald 5 måneder efter operationen.

4. Diskussion

CCAC hos kvinder er en sjælden cervikal malignitet , der tegner sig for 3% -10% af alle cervikale adenocarcinomer, og der er få rapporter om de klinikopatologiske træk, diagnose, behandling og prognose. I denne retrospektive undersøgelse beskriver vi de kliniske og histopatologiske egenskaber hos 18 patienter uden eksponering for DES.

en sammenlignende analyse viste, at gennemsnitsalderen for patienter uden eksponering for DES var 47 år (varierede fra 31 Til 64 år), og kun 2 patienter var mindre end 35 år . Thomas et al. indsamlet 34 tilfælde af CCAC på tre centre fra 1982 til 2004 og viste, at patientens medianalder var 53 år, og kun 3 patienter var yngre end 30 år. I vores undersøgelse var medianalderen 53 år (spænder fra 37 Til 74 år) med en topincidens mellem 45 og 55 år, og resultatet er i overensstemmelse med Thomas et al. og Reich et al. . Derfor mener vi, at primær klarcelleadenocarcinom ikke længere er en sygdom, der kun rammer unge kvinder. I post-DES-æraen forekommer CCAC hovedsageligt hos postmenopausale kvinder.

Pirog et al. rapporterede forekomsten af HPV-infektion i 760 tilfælde af cervikal adenocarcinom, og den klare celletype havde en lavere HPV-prævalens ved 20%. Et tilfælde rapporterede synkron invasiv pladecellecarcinom (SCC) og CCAC hos en patient, og HPV 18 blev påvist i SCC. Der blev dog ikke påvist HPV i CCAC . I vores undersøgelse var forekomsten af HPV-infektion 11,1% (1/9), hvilket indikerer, at patogenesen af CCAC muligvis ikke er relateret til HPV-infektion. Det mest almindelige kliniske symptom på SCC er kontakt vaginal blødning , mens CCAC er uregelmæssig vaginal blødning, hvilket er i overensstemmelse med vores rapport (66,7%). Reich et al. rapporterede, at 80% af CCAC (15 tilfælde af i B-II B-fase) er endocervikal type og har tendens til at invadere dybt ind i livmoderhalsen, og 33% (5/15) invaderer livmoderen. I alt blev 76% af patienterne iscenesat tidligere end fase IIA . Disse data er i overensstemmelse med vores undersøgelse, da endocervikal type blev fundet i 66,7% (12/18), blev cervikal invasion i fuld tykkelse påvist i 64.7% (11/17), endometrial/uterin corpus metastase blev observeret hos 25% (4/16), og 72,2% (13/18) af patienterne var tidligere end fase IIA1. Disse egenskaber kan forårsage en lavere positiv rate af cervikal cytologi undersøgelse. Thomas et al. rapporterede, at kun 18% af CCAC-patienterne (6/34) havde unormale Pap-test. Imidlertid havde 66,7% af patienterne (4/6) unormale TCT-tests i vores undersøgelse. Denne uoverensstemmelse kan skyldes, at de fleste af vores patienter havde åbenlyse læsioner under gynækologiske undersøgelser. Der er ingen effektive tumormarkører for CCAC. Bender et al. indikerede, at serum CA 125 (kur 30 U/mL) er en uafhængig prognostisk markør for patienter med cervikal adenocarcinom (33% af de 73 patienter), som var signifikant forbundet med avanceret FIGO-Stadium > IIA (), større tumorstørrelse >4 cm () og positive bækken-eller paraaortiske lymfeknuder (). I vores undersøgelse var 3 patienter positive (CA 125 kr.30 kr./ml). Blandt dem mistede en patient opfølgningen, og de to andre patienter var negative efter postoperativ adjuvansbehandling. Derfor kan serum CA 125 niveauer være forbundet med CCAC, men flere tilfælde er nødvendige for at bekræfte dette fund.

CCAC har en højere risiko for bækken-eller paraaortiske lymfeknuder, corpus uteri og parametrial metastase sammenlignet med SCC . Den samlede ovariemetastase hos patienter med livmoderhalskræft var mellem 0,9% og 2,2% . Imidlertid varierede forekomsten af ovariemetastase i forskellige histologiske typer, der spænder fra 0,4% til 1,9% i SCC og fra 2,4% til 9,2% i AC . Bemærk, de uafhængige risikofaktorer for ovariemetastase af CCAC inkluderer hovedsageligt : (1) histologi (AC), (2) alder (>45 år), (3) FIGO-Stadium (IB2-IIA, >4 cm), (4) dyb stromal invasion (større end to tredjedele) og (5) livmodermetastase. En patient havde metastaser i højre æggestok hos 16 patienter, der gennemgik bilateral salpingo-oophorektomi. Interessant nok blev histologi (AC), Alder (47 år), tumorstørrelse (6 cm), FIGO-Stadium (IIA2), cervikal invasion i fuld tykkelse og endometriemetastase noteret hos denne patient. Vang et al. analyse af klarcellekarcinom i det kvindelige reproduktive system () viste, at immunhistokemien var positiv for CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 og CA 125.ER, og HER-2 / neu blev udtrykt i forskellige grader, men negativitet for CK20 og PR. I vores postoperative immunhistokemiske undersøgelse () var napsin A, CK7, CK (AE1/AE3) og Paks-8 positive, og p53, p16, ER og vimentin blev udtrykt i forskellige grader, mens PR, vægt-1, P40, CDK2, AFP, CK20, GATA3, CgA og Syn var negative. Klare cellekarcinomer ser ud til at have den samme immunofenotype i det kvindelige reproduktive system.

der var begrænsede kliniske data om CCAC, og behandlingen er hovedsageligt baseret på AC og SCC. Kirurgi er stadig den vigtigste behandling for tidlige CCAC-patienter (FIGO fase I-II), og patienter vælger ofte radikal abdominal hysterektomi og bækkenlymfadenektomi med eller uden paraaortisk lymfadenektomi. Baalbergen et al. fandt, at tidlige AC-patienter (FIGO fase I-II), der gennemgik radikal operation, klarede sig bedre end dem, der fik strålebehandling. Det anbefales, at patienter med tidligt adenocarcinom behandles med radikal kirurgi, og patienter med lymfeknude positiv ved MR eller PET-CT behandles med strålebehandling og kemoterapi. Shimada et al. rapporterede, at blandt patienter, der fik adjuverende strålebehandling, var tilbagefaldshastigheden for CCAC-patienter (24,6%) højere end for SCC (10,5%) (). Selvom AC er mindre følsom over for strålebehandling end SCC, har flere undersøgelser bekræftet responsen fra tidlige AC-patienter med høje risikofaktorer på postoperativ adjuverende strålebehandling. Stehman et al. fandt, at patienter med AC og adenoskavam karcinom (fase Ib) med høje risikofaktorer er mere tilbøjelige til at drage fordel af postoperativ adjuverende strålebehandling end SCC-patienter og samtidig ugentlig cisplatin med strålebehandling signifikant forbedret langsigtet PFS og OS.

en stor undersøgelse af livmoderhalskræft prognose () fandt, at AC-patienter i et tidligt stadium (IB1-IIA) eller avanceret stadium (IIB-IVA) var mere tilbøjelige til at dø af deres tumorer end dem med SCC (HR 1.39 og 1.21) . Reich et al. rapporterede, at den 5-årige overlevelsesrate for patienter med CCAC i det tidlige stadium var 67%, hvilket var lidt værre end 77% for ikke-klart cellekarcinom og 80% for SCC, men forskellen var ikke signifikant. De fleste patienter med CCAC diagnosticeres på et tidligt tidspunkt (FIGO i-II), og den 3-årige og 5-årige overlevelse PFS hos patienter med FIGO i til IIA CCAC var signifikant bedre end patienter med fase IIb til IVB CCAC . Både vores undersøgelse og Yang et al. undersøgelse bekræftede, at risikofaktorer, der påvirker prognosen for CCAC, var større tumorstørrelse (>4 cm), højere tumorstadium (trin IIA2-IV), PLN-metastase og endometriummetastase. Vi anbefaler, at patienter med ovennævnte risikofaktorer gennemgår adjuverende behandling (platinbaseret kemoterapi og strålebehandling) efter operationen, selvom PR alene eller PPBC + PR ikke påvirker summen overlevelsestid for patienter med risikofaktorer i vores undersøgelse (). Derfor kræves større prøver og længere klinisk opfølgningstider for at bekræfte denne indsigt.

afslutningsvis påvirker CCAC flere ældre kvinder i post-DES-æraen, og dens patogenese kan ikke være relateret til høj HPV-infektion. For CCAC-patienter med høje risikofaktorer er kirurgi den vigtigste behandling, og adjuverende strålebehandling og kemoradioterapi kan være effektiv. Vores undersøgelse var en retrospektiv undersøgelse med moderat stikprøvestørrelse og begrænset statistisk kapacitet. Fremtidige prospektive undersøgelser bør føre til mere information for at give en reference til den kliniske diagnose og behandling af CCAC.

datatilgængelighed

de kliniske data, der bruges til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er begrænset af etikrådet for det andet Hospital på Jilin University for at beskytte patientens privatliv. Data er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af dette papir.

anerkendelser

denne undersøgelse blev understøttet af Det Nationale Nøgle R &D-Program i Kina (2016yfc1302900) og Jilin-provinsens laboratorium for gynækologisk Tumormålterapi (20170622008jc).