når udfordret af en ubuden gæst, immunsystemet genererer en forvirrende vifte af forskellige T lymfocyt delmængder. Celler i funktionelt forskellige undergrupper deler på en eller anden måde specificitet for et identisk antigen. En mekanisme til generering af denne klonale mangfoldighed forklares nu af John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) og kolleger.
polaritet og skæbne markører (rød og grøn) adskilles under den første division af stimulerede T-celler.
REINER / AAAS
delmængderne, siger forskerne, stammer fra den første asymmetriske opdeling, som en naiv T-celle gør efter at være stimuleret af antigen. Kilden til asymmetrien er immunsynapsen—forbindelsen mellem den naive T-celle og den antigenpræsenterende celle (APC), der stimulerer den. Når T-cellen deler sig, bliver den synapse-proksimale T-celle en effektorcelle, der er ansvarlig for øjeblikkelig kamp, mens den synapse-distale celle bliver en hukommelses-T-celle.
modellen står i modsætning til to hovedteorier, der er blevet brugt til at forklare genereringen af effektor-og hukommelses-T-celler. Nogle forskere mener, at tidlige besøgende på APC ‘ er bliver effektorer, mens sene besøgende på den samme APC bliver hukommelsesceller. Andre immunologer mener, at effektorceller udvikler sig først og derefter undertiden bliver hukommelsesceller senere i livet.
disse modeller, siger Reiner, “er ikke-økonomiske, ikke-parsimoniske. Vi var meget utilfredse med modellerne.”
der var også antydninger om, at der foregik noget andet. T-celledifferentiering var kendt for at kræve stimulering, en pause, og derefter mere stimulering—en proces kaldet “priming.”Måske, tænkte Reiner, opstod pausen, fordi celler, der stimuleres, ikke selv blev differentierede undertyper af T-celler, men måtte opdele først. Han fik bevis for denne obligatoriske divisionsteori, men vidste ikke nøjagtigt, hvorfor divisionen var nødvendig.
den anden ledetråd var, at stimulering af T-celler aldrig producerede en ren population på kun en delmængde af T-celler, uanset hvilken cocktail af cytokiner der blev brugt til at lokke cellerne i en enkelt retning. “Vi som felt fejede det under tæppet, ligesom vi fejede forsinkelsen under tæppet,” siger Reiner. “Hvis du stimulerer en T-celle, ser det ud til at have en kompleks skæbne.”
gennembrudet kom, da forskere kiggede nærmere—bogstaveligt talt. “Billeddannelsesfeltet gav os virkelig Epifanie af, hvordan det kunne være deterministisk,” siger Reiner. Da forskere så T-celler strejfe rundt om lymfeknuder, så de, AT T-celler oprindeligt sprang til og fra APC ‘ er. Men efter 8-10 timer, lige når T-cellen forpligter sig til celledeling, lagde den sig ned og lavede langvarig kontakt med en APC. Der var modstridende påstande om, hvorvidt kontakten varede, indtil T-cellen delte sig, men denne sondring “betyder sandsynligvis ikke så meget,” siger Reiner. “Så længe polariteten er sat op, kan den fortsætte gennem divisionen.”
“den hårde del forsøgte at bevise det,” siger Reiner. “Det fungerede elendigt in vitro.”Efter et spildt år prøvede Reiner og kolleger i stedet et in vivo-system. De mærkede T-celler og injicerede dem i immuniserede mus. Efter en pause for at muliggøre aktivering kunne T-celler, der endnu ikke var opdelt, ses baseret på deres fulde (snarere end halverede) fluorescensniveau.
disse celler havde en hel række polaritet-og effektorcelledeterminanter på den ene side af cellen ved siden af immunsynapsen og andre polaritet-og hukommelsescelledeterminanter på den anden side. Disse lokaliseringer blev opretholdt gennem den første mitose af de overførte T-celler. Sortering af cellerne baseret på disse markører afslørede, at de to resulterende celletyper havde henholdsvis bona-fide effektor-og hukommelsesfunktioner.
ved roping i synapsen, forklarer Reiner, kan en mobilcelle drage fordel af asymmetriveje, der ofte bruges af stationære celler. For forskere, der studerer mobile immunceller, “var vores paradigme for signalering meget prokaryotisk—en celle reagerer ensartet på et signal udefra,” siger Reiner. “Men lymfocytter bør vide, hvordan man diversificerer en division.”
en enkelt antigenstimuleret T-celle kan skabe to døtre med to skæbner, så længe den ikke adskiller sig før celledeling. Og det er måske ikke slutningen på historien. Nogle T-celler foretager gentagne besøg på APC ‘ er. Hvert besøg kan repolarisere cellen og føre til en opdeling, der yderligere fordobler slægtens funktionelle mangfoldighed.
Reiner indrømmer, at en vis mangfoldighed kan stole på modning snarere end asymmetriveje. Men logikken i asymmetrivejen er bestemt tiltalende. “Mange mennesker er blevet temmelig blæst væk af det,” siger han. Han har travlt med at studere, hvor længe asymmetrien vedvarer efter første division, men nyder også den første opdagelse. “Jeg kan ikke forestille mig at toppe denne,” siger han. “Det har været sjovt.”