introduktion
mad er en vigtig miljøfaktor, der også kan påvirke det menneskelige genom (1). De mest almindelige produkter, der findes, ofte uadskillelige, i den vestlige kost er mælk og sukker. Mælk og mejeriprodukter anbefales af de fleste ernæringsmæssige samfund som vigtige proteinkilder og for deres virkninger på calciummetabolisme og knoglemineralisering (2).
mælk har bemærkelsesværdige egenskaber, og langt det vigtigste af alt er, at mælk er det eneste næringsstof, der har evnen til at opretholde postnatal vækst hos alle pattedyr (3). For nylig er mælk blevet identificeret for at aktivere mTORC1 i modtagerens celler og inducerer derfor kontrolleret artsspecifik vækst (15). Som følge heraf betragtes mælk ikke længere som “bare føde”, men som en vigtig faktor for pattedyrs udvikling (3, 4).
historisk set var mælkeforbrug og signalering begrænset til sygeplejeperioden for forskellige pattedyr. Den neolitiske Homo sapiens var den første til at introducere mælk i sin fødekæde for mellem 8000-10.000 år siden (5,6). I dag er mælk og mejeriprodukter vigtige elementer i det vestlige samfunds kost, der forbruges af børn og voksne godt efter fravænningsalderen (2). Nye nye data fremhæver de negative virkninger af den vestlige livsstil (stress, stillesiddethed og ubalanceret diæt) på sundheden og dens dybe konsekvenser for sygdomstilstande sammenlignet med forskellige befolkninger, der lever naturligt (7-9).
de vigtigste egenskaber ved den vestlige diæt er en høj glykæmisk belastning, øget indtagelse af animalske proteiner og mælk og dets derivater, som alle er kendt for at overstimulere pattedyrsmål for rapamycinkompleks 1 (mTORC1) (10). Tilstanden for øget aktivering af (mTORC1) har været forbundet med fedme, T2DM, metabolisk syndrom, kræft, neurodegenerative sygdomme og tidlig aldring (11-17).
mælk indeholder store mængder vækststimulerende hormoner, såsom IGF-1, hvis koncentrationer har vist sig at forblive høje, selv efter at mælken er forarbejdet (pasteurisering, homogenisering og fordøjelse) (18).
aminosyresekvenserne er de samme for humant og bovint IGF-1, Derfor kan bovint IGF-1 binde til den humane IGF-receptor (19). Derudover beskyttes IGF-1-fordøjelsen i tarmen af mælkeproteiner, derfor forbliver IGF aktiv i serum efter mælkeforbrug (2).
mælk forbruges ofte i forbindelse med valleproteinbaserede produkter, og denne kombination hæver postprandiale insulinniveauer og basale IGF-1 plasmaniveauer (20).
interessant nok forstærkes forbrugerens serum IGF-1-niveauer ikke af selve KOMÆLKENS IGF-1-indhold, men af den hepatiske IGF-1-produktionsstimulering via aminosyreoverførsel induceret af mælken (4).
på trods af deres lave glykæmiske indeks (GI) inducerer både fermenterede og ikke-fermenterede mejeriprodukter tre til seks gange højere insulinæmisk respons (21).
mælk, INSULIN og INSULINVÆKSTFAKTOR 1 (IGF 1)
mælk udøver sine signalmekanismer ved at inducere langvarig stigning i serum IGF-1 niveauer og postprandial hurtig opregulering af insulinsekretion (22, 23). Interessant nok har mælk og dets derivater vist sig at øge IGF-1-niveauerne mere end andre diætproteinkilder (9-16). IGF – 1 har hovedsageligt metaboliske og proliferative funktioner, der virker som et hormon med forskellige metaboliske virkninger og specifikke IGF-1-receptorer, som er til stede i næsten alle celler i menneskekroppen. IGF – 1 er mediatoren for den vækststimulerende aktivitet af GH (2).
Serum IGF-1 produceres hovedsageligt af leveren, hvor mere end 90% af molekylerne er bundet til IGF-bindende protein-3 (IGFBP-3) (18). Syntesen af IGF-1 er genstand for hormoner, ernæring, alder, køn og genetisk variabilitet. IGF – 1 er en stærk mitogen faktor, der fremmer cellevækst og proliferation og hæmmer apoptose (24). Cellevækst og-proliferation induceres ved aktivering af IGF-1-receptoren (IGF1R) og den efterfølgende opregulering af phosphoinositol-3–kinase (PI3K) – proteinkinase B (AKT) signalkaskade (24).
de insulinotrope aminosyrer, der overvejende befinder sig i vallefraktionen af opløselige mælkeproteiner, er de vigtigste faktorer, der er ansvarlige for stimuleringen af insulinsekretion, og udøver derfor de stærkeste insulin-tropiske virkninger og ikke kulhydratindholdet i mælk (3).
glutamin og de essentielle forgrenede aminosyrer (BCAA ‘ er), såsom leonin, isoleucin og valin, fremmer mtorc1-medieret insulinsyntese og-sekretion i bugspytkirtelcellerne (3).
således er mælk og mejeri, som er beriget i essentielle BCAA ‘ er, inhance mtorc1 niveauer (25, 26). mtorc1-aktivering fremmes også af leucin, en insulinotropisk aminosyre, der findes i mælkeproteiner (4).
interessant nok findes den højeste mængde leucin ikke i animalske proteinkilder (8%), men i valleproteiner (14%) (27).
udviklingen af insulinresistens og type 2-diabetes mellitus kan forudsiges nøjagtigt ved persistensen af forhøjede BCAA-niveauer (28-32).
en vigtig faktor for hepatisk IGF-1-syntese er tryptophan, som hovedsageligt findes i Purpur-lactalbumin, et rigeligt valleprotein (33, 34).
en anden vigtig faktor, der er kritisk involveret i mtorc1-aktivering, er glutamin, fordi det fremmer cellulær leucinoptagelse (35), samtidig med at det er en afgørende forløber for glutaminolysevejen (36-38). 32% af mælkens triglycerider (39, 40) er også i stand til at aktivere mTORC (41) og forbedre dets lysosomale translokation (41) på samme sted, hvor BCAA ‘ er aktiverer mTORC1 (42, 43).
som følge heraf har den typiske vestlige diæt, der hovedsagelig består i kombinationer af mælkeproteiner og produkter med højt glykæmisk indeks, en vigtig stimulerende virkning på seruminsulin-og IGF-1-niveauer og fremmer derfor mitogenese og antiapoptose (3). Desuden overfører mælk også et epigenetisk signal “program” til forbrugeren i form af mikroRNA ‘ er, som transporteres til deres målceller via ekstracellulære sekretoriske nanovesikler kaldet eksosomer (44).
ACNE og vestlig CIVILISATION
Acne er blevet en næsten universel sygdom i vestlige samfund med prævalensrater på 79-95% i den unge befolkning, 40-54% hos personer over 25 år og 3-12% hos middelaldrende personer (45). Acne betragtes i øjeblikket som et indlysende resultat af ubalanceret ernæring induceret af vestlig kost, en velkendt faktor, der overdriver insulin/IGF-1 signalering (23).
Acne er ikke fundet i ikke-vestlige samfund (inuitter, Okinavan Islanders, Ache huntergatherers, Kitavan Islanders), hvis befolkninger fortsætter holde sig til paleolithiske diætforhold (45). I modsætning hertil har acne udviklet sig til en næsten epidemisk sygdom i vestlige samfund, hvilket fremhæver den enorme rolle, som miljøfaktorer spiller i dens patogenese (45). Viden om forbindelsen mellem acne og ernæring har kulmineret med opdagelsen af, at øget indtagelse af både hyperglykæmiske kulhydrater og mælk er en vigtig faktor i mtorc1-aktivering (18, 46, 47).
miljøfaktorer synes at være de vigtigste søjler i udviklingen af acne i moderniserede samfund, og identifikationen af disse faktorer kan være nøglen til acne behandling i vestlige befolkninger (45, 48). Vestlig diæt kunne betragtes som en maksimeret neolitisk diæt, kendetegnet ved øget forbrug af hyperglykæmiske kulhydrater og mejeriprodukter, som vides at øge insulinniveauet, IGF-1-produktion og mtorc1-signalering, nøgleelementer i acne patogenese (23, 49).
i 1885 var Bulkley efter en omfattende diætundersøgelse, der omfattede 1500 patienter med acne, en af de første efterforskere, der rejste mistanke om forbindelsen mellem mælkeforbrug og acne (50). (51-53) leverede de første epidemiologiske beviser for sammenhængen mellem mælkeforbrug og acne efter evaluering af de data, der blev indsamlet fra retrospektive Nurses’ Health Study II og prospektiv vækst i dag undersøgelse.
senere fremhævede andre kontrollerede kliniske studier sammenhængen mellem mejeriforbrug og acne vulgaris (54-57), identifikation af mælk, mættet og transfedtforbrug og en hyperglykæmisk belastning som vigtige faktorer, der inducerer eller forværrer acne vulgaris (58).
mælkeforbrug, IGF-1 serumniveauer og ACNE
selvom acne anses for at være en dermatose, der direkte induceres af virkningerne af androgen på pilosebaceous follikel, er dens forløb meget stærkere korreleret med GH og IGF-1 end til plasma androgenniveauer (59). Disse ændringer i IGF – 1 serumniveauer er blevet identificeret især hos voksne acnepatienter (60, 61).
forbindelsen mellem acne og diæt er derfor stærkt relateret til den vestlige livsstil, kendetegnet ved øget forbrug af hyperglykæmiske kulhydrater såvel som insulinotropisk mælk og mejeriprodukter, som til sidst fører til øget insulinsekretion og insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) signalering (22, 45, 47, 62).
overaktiveret MTORC1 i ACNE VULGARIS
Acne betragtes i øjeblikket som medlem af mTORC1-drevne metaboliske sygdomme, en familie, der også omfatter type 2-diabetes, fedme og kræft (45, 49). Acne, sammen med andre sygdomme i den civiliserede verden, såsom fedme, arteriel hypertension, insulinresistens, type 2 diabetes mellitus, kræft og sygdom (28, 63-66), er forbundet med øget insulin / IGF – 1 signalering, induceret af hyper-glykæmisk kost og øget forbrug af mejeriprodukter (22, 23, 52, 53, 62). Disse civilisationssygdomme anses for at være en indikator for systemisk overdrevet mtorc1 signalering, acne er den mest synlige af alle på grund af dens placering på huden.
mTORC1
mTORC-komplekset, der består af mTORC1 og mTORC2, er et komplekst system, der reagerer på forskellige miljømæssige stimuli for at kontrollere forskellige cellulære processer (48). mTORC1 er en velkendt promotor af cellevækst og proliferation som reaktion på anabolske processer (67). Derudover stimulerer mTORC gentranskription og-translation, ribosombiogenese og insulin -, protein-og lipidsyntese, mens de undertrykker autofagiske mekanismer (68-73). Den vestlige diæt fungerer som et stærkt metabolisk signal for pattedyrsmål for rapamycinkompleks 1 (mTORC1) gennem glukose (ATP/energistatus for cellen), essentielle aminosyrer (overvejende leucin), vækstfaktorer (insulin, IGF-1, fibroblastvækstfaktorer (FGFs) (74).
mtorc-aktivering kræver sameksistens mellem fem hovedveje:
1) tilstedeværelsen af vækstfaktorer såsom insulin og IGF-1 (69, 75-77);
2) tilstrækkelig cellulær energi, leveret af glucose og ATP (78, 79);
3) tilgængeligheden af aminosyrer, overvejende essentielle BCAA ‘ er, såsom leucin (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) tilstedeværelsen af glutamin (35, 38) og
5) tilgængeligheden af mættede fedtsyrer, især palmitinsyre (41).
aktivering af mælk og MTORC1
mælk giver BCAA ‘er aktivering af mTORC1 – mælk er en vigtig kilde til essentielle BCAA’ er, især leucin (27), som er en vigtig aktivator af mTORC1 (80). Mælk giver Glutaminaktiverende mTORC1-mælkeproteiner indeholder 8.09 g gluta-mine / 100 g, 70% mere end oksekød, som indeholder 4,75 g glutamin/100 g (81). Glutamin aktiverer mtorc1 via glutaminolysevej og styrer cellulær leucinoptagelse via l-typen aminosyretransportør (LAT) (82-84).
mælk stimulerer inkretin – og insulinsekretion-på trods af relativt lave glykæmiske indekser for sødmælk og skummetmælk er det insulinemiske indeks meget højere for henholdsvis hel komælk og skummetmælk (85, 86). Valleproteinfraktionen er den største insulinotropiske proteinfraktion i komælk (87), men valleafledte aminosyrer udøver også insulinotrope virkninger på bugspytkirtelceller (82, 88).
mælk stimulerer IGF-1 – sekretion, der aktiverer mTORC1-udvidet forskning bekræftede, at en diæt rig på mælk øger serumniveauerne af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) (89).
mælk giver palmitinsyre, der aktiverer mTORC1 – mængden af lipider i kvægmælksområder danner 3,5 til 5%, hvor næsten 98% af dem er sammensat triacylglyceroler (39). Den største fedtsyre af mælkelipider er palmitat (C16:0) (39, 40), som aktiverer mTORC1 i lysosomalrummet, svarende til BCAA ‘ er (41).
mTORC1 og generel sundhed
flere undersøgelser har afsløret forholdet mellem øget BMI, BCAA-profil og insulinresistens (90). Forhøjede plasmakoncentrationer af BCAA ‘ er (leucin, isoleucin, valin) er blevet foreslået som markører for fedme og fremtidig insulinresistens hos børn og unge i USA (91).
Human cancer research anerkendte mTOR-aktivitet som en almindelig molekylær defekt, der er til stede i størstedelen af humane kræftformer (92), og derfor er mtorc1-signalvejen blevet et stort fokus i aktuelle undersøgelser (93). Udover kræft har øget mtorc1-signalering også været forbundet med fedme, type 2-diabetes (11, 94) og andre sygdomme i den civiliserede verden, såsom arteriel hypertension og sygdom (14, 28, 63-66).
på grund af dets placering på huden betragtes acne som en synlig indikator for systemisk overdrevet mtorc1-signalering og en forudsigelig markør for fedme, arteriel hypertension, insulinresistens, type 2-diabetes mellitus, kræft og sygdom (28, 63-66).
desuden er øget seruminsulin og IGF-1 niveauer involveret i udviklingen af forskellige kræftformer (95-97), herunder de fleste typer epithelial neoplasi (98, 99). Dagligt forbrug af mælk og mejeriprodukter i ungdomsårene og voksenalderen har været relateret til højere risiko for prostatacancer (100, 101).
mælk og sundhed / negativ indvirkning
mælk og psykoseksuel udvikling: som nævnt ovenfor er vestlig ernæring forbundet med acneudbrud, men det er også en vigtig inducer af for tidlig pubertet. Undersøgelser har afsløret det faktum, at unge kvinder, der er involveret i sportsaktiviteter, der også vedtager en diæt med lavt glykæmisk indeks, har en forsinkelse i menarche (102).
i 1835 var medianalderen for menarche 16 år, mens puberteten i 1970 er faldet ved 12 år (103), muligvis på grund af øget forbrug af mælk og mælkeprotein (104, 105). Interessant nok har nylige undersøgelser relateret for tidlig pubertet til en øget risiko for type 2-diabetes, metabolisk syndrom og fedme i voksenalderen (106-111).
en ny menneskelig fænotype, “mælkegiganten”, er opstået som en konsekvens af den vestlige diæt. Den moderne mand fænotype er præget af øget lineær vækst (112), øget BMI og fedme (113-115), juvenil-debut myopi (116), insulinresistens (117) og øget risiko for type 2 diabetes og kræft (28, 63,64, 118).
en vigtig negativ miljøfaktor og promotor for de fleste moderne kroniske sygdomme er mælkeproteinforbrug, fordi det inducerer postprandial hyperinsulinæmi og permanent øgede IGF-1 serumniveauer (2). Sekundært regulerer insulin / IGF-1 signalering føtal og lineær vækst og T-celle modning i thymus, samtidig med at de er involveret i acne patogenese, aterosklerose, diabetes mellitus, fedme, kræft og neurodegenerative sygdomme (2).
sekundært regulerer Insulin/IGF-1 signalering føtal og lineær vækst og T-celle modning i thymus, samtidig med at de er involveret i acne patogenese, aterosklerose, diabetes mellitus, fedme, kræft og neurodegenerative sygdomme (2).
mælkeforbrug og lineær vækst – mælk er den bedste kilde til calcium til knoglevækst og mineralisering, derfor er den positivt forbundet med den accelererede lineære vækst og kropshøjde observeret i industrialiserede lande gennem de sidste århundreder (119).
mælkeforbrug og fedme – mælkeindtagelse kan også være en risikofaktor for fedme (120, 121), da IGF-1 er et nøgleelement, der kræves til differentiering af præ-adipocytter til adipocytter (122, 123). Adolescent fedme er karakteriseret ved kompenserende hyperinsulinæmi, som ved kronisk undertrykkelse af IGFBP-1 øger biotilgængeligheden af fri IGF-1 (124).
mælk, insulin, IGF-1 og kræft – som tidligere nævnt er IGF-1 et kendt mitogent hormon, der er involveret i cellevækst, differentiering og metabolisme (125), hvilket derfor potentielt fremmer tumorudvikling og vækst (126) i bryst, prostata, mave-tarmkanal og lunger (95).
mælk, IGF-1 og hjerte – kar-sygdom-for 35 år siden foreslog Popham et al., at mælkeforbrug og dødelighed fra iskæmisk hjertesygdom også kunne relateres (127), når der er påvist en lineær sammenhæng mellem mælkeproteinforbrug og mandlig dødelighed fra koronar hjertesygdom (128).
IGF-1 signalering og neurodegenerative sygdomme – aldring betragtes som den største risikofaktor for udvikling af neurodegenerativ sygdom (129). Insulin / IGF – 1 signalvejen er en vigtig faktor, der regulerer levetid, aldring og neurodegenerativ sygdom (130, 131). Følgelig kan mælkeforbrug på grund af dets virkninger på insulin-IGF-1-vejen betragtes som en mulig accelerator for neurodegenerative lidelser. Forskning afslørede, at cirkulerende IGF-1 kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren og foreslog muligheden for, at reduceret IGF-1-signalering i hjernen kan føre til en forlænget pattedyrs levetid (131).