Diskussion
vores tidligere observationer (Burn and Rand, 1958b, 1960) har vist, at noradrenalin, der kan ekstraheres fra væv, der er innerveret af sympatiske fibre, synes at spille en vigtig rolle i virkningen af tyramin og i effekten af sympatisk stimulering. Beviserne blev indhentet fra dyr, der fik reserpin, og fra normale dyr. Hvis dyret blev behandlet med reserpin, forsvandt den ekstraherbare noradrenalin fra karene, og både tyramin og sympatisk stimulering var derefter uden virkning. Hvis en intravenøs infusion af noradrenalin blev givet, havde både tyramin og sympatisk stimulering en øget virkning, således at effekten af infusionen ikke var afhængig af tilstedeværelsen af reserpin. Vi har antaget, at infusionen af noradrenalin delvis genopfyldte butikken af ekstraherbar noradrenalin eller hos normale dyr øgede den. Dette er dog en antagelse, for forsøg på at demonstrere en stigning i ekstraherbar noradrenalin er endnu ikke lykkedes (Euler, 1956b).
nu har acetylcholin og nikotin i nærvær af atropin vist sig at udøve en række handlinger, der ligner dem, der stimulerer de sympatiske nerver. Da de mister disse handlinger hos dyr behandlet med reserpin, kan de handle ved at befri noradrenalin fra butikken. Disse virkninger af acetylcholin og nikotin, som er perifere, inkluderer (a) vasokonstriktion af karene i kaninøret (Burn and Rand, 1958a), (b) acceleration af atria i kaninhjertet (Burn and Rand, 1958c), (c) pilomotorisk virkning i kattens hale, (d) sammentrækning af kattens øjes nictitateringsmembran (Burn, Leach, Rand og Thompson, 1959) og (e) hæmning af den isolerede livmoder af Jomfru tæve. Desuden har de Burgh Daly og Scott (upubliceret) observeret, at acetylcholin injiceret i miltarterien forårsagede sammentrækning af milten. Vi har fundet ud af, at intravenøs injektion af acetylcholin i katten behandlet med reserpin forårsagede dilatation af milten. Der er desuden andre handlinger, som endnu ikke er påvist at være fraværende hos det dyr, der er behandlet med reserpin. Ambache og Edvard (1951) bemærkede, at nikotin i nærvær af atropin forårsagede hæmning af killingens isolerede ileum.
aktionerne af acetylcholin og nikotin ligner ikke kun de sympatiske nerver, men er på en eller anden måde relateret til dem, da handlingerne forsvinder efter degenerering af de sympatiske nerver. Konstriktorvirkningen af nikotin i de perfunderede kar i kaninøret, den pilomotoriske virkning af nikotin og acetylcholin i kattens hale, sammentrækningen af nikotin af den nictiterende membran i kattens øje, sammentrækningen af milten med acetylcholin injiceret intra-arterielt, bue alle tabt efter degeneration af de sympatiske nerver. Dette antyder, at acetylcholin og nikotin virker på en del af den normale sympatiske mekanisme, og det tilføjer yderligere støtte til forslaget om, at de frigiver noradrenalin fra butikken nær nerveenderne, da butikken forsvinder, når de sympatiske fibre degenererer (Euler og Purkhold, 1951; Burn and Rand, 1959).
hvis butikken er en del af den normale sympatiske mekanisme, og hvis acetylcholin kan udlede noradrenalin fra butikken, ville situationen blive afklaret, hvis de postganglioniske sympatiske fibre sender impulser til butikken frigjort acetylcholin.
kolinerge fibre i sympatiske nerver blev først demonstreret af v. Euler og Gaddum (1931) i hundens tunge. Det klassiske tilfælde af en kolinerge innervation er imidlertid det i svedkirtlerne (Dale og Feldberg, 1935). Kolinerge fibre blev derefter demonstreret i den sympatiske innervering af karene i hundens bagben (B. R. L. bring and Burn, 1935) og i innerveringen af den nictiterende membran (1935). Gaddum og Kviatkovsky (1939) bemærkede, at stimulering af de store aurikulære og posterior aurikulære nerver i perfusioner af kaninøret frigjorde et stof i det venøse spildevand, der forårsagede sammentrækning af iglen. De konkluderede imidlertid, at befrielsen ikke var forbundet med sympatiske fibre, da den overlegne cervikale ganglion var blevet fjernet to uger før.
for nylig har Gillespie og Mackenna (1959) fundet ud af, at hvis kaniner blev behandlet med reserpin, blev den isolerede ileum ikke længere hæmmet af stimulering af de sympatiske fibre, men blev forårsaget af kontrakt. Sammentrækningen blev afskaffet af atropin, og Gillespie og Mackenna konkluderede, at kolinerge fibre var til stede i den sympatiske forsyning. For nylig lavede også Hukovi Kurt (1959), der arbejdede i denne afdeling, et præparat af kaninatria med sympatiske fibre fastgjort. Stimulering af fibrene i præparatet fra en normal kanin forårsagede acceleration af atriefrekvensen, men stimulering i et præparat fra en kanin behandlet med reserpin forårsagede ofte hæmning, som blev øget med eserin og afskaffet af atropin. Han konkluderede, at kolinerge fibre var til stede i den sympatiske forsyning.
i dette papir har vi lavet lignende observationer i andre væv. Hos katte behandlet med reserpin mister tyramin således sin virkning på nictiteringsmembranen helt, men sympatisk stimulering gør det ikke; det forårsager stadig en sammentrækning. Denne sammentrækning har vi imidlertid fundet afskaffet af atropin. Når det er blevet afskaffet eller stærkt reduceret af atropin, kan det forstærkes igen ved en infusion af noradrenalin. Dette antyder, at de fibre, der er aktive til at stimulere nictiteringsmembranen i det reserpinbehandlede dyr, er kolinerge. Tilsvarende kan kolinerge fibre være til stede i miltnerven, for i nogle forsøg fra reserpinbehandlede dyr forårsagede stimulering af disse fibre dilatation af milten, som injektion af acetylcholin. I nictitateringsmembranen synes virkningerne af acetylcholin frigivet fra kolinerge fibre og af noradrenalin at være additive. I milten synes virkningerne at være imod, således at i reserpinbehandlede dyr, hvor stimulering af miltnerven stadig forårsagede sammentrækning, blev sammentrækningen stærkt forøget efter administration af atropin, formodentlig fordi dilatatorvirkningen af acetylcholin blev afskaffet. Kolinerge fibre synes også at være til stede i den sympatiske forsyning til jomfruens livmoder. Også her syntes virkningerne af acetylcholin og noradrenalin (eller adrenalin) at være imod; acetylcholin forårsager sammentrækning af Jomfru livmoderen, og stimulering af de hypogastriske nerver i den reserpinbehandlede kat viste sig at forårsage sammentrækning også, sammentrækningen øges af eserin og afskaffes af atropin. Således synes en normalt hæmmende sympatisk nerveforsyning at indeholde kolinerge fibre. Koelle (1955) fra histokemiske undersøgelser fandt, at “der sandsynligvis er en vis repræsentation af typiske kolinerge fibre i næsten alle overvejende adrenerge og sensoriske nerver.”Han fortsatte med at spørge, om udtrykkene kolinerge og adrenerge muligvis henviser til det dominerende snarere end til de eksklusive typer transmitterende stoffer i nervefibrene.
tre observationer, der respekterer den postganglioniske mekanisme, kan nu overvejes sammen. For det første kan effekten af sympatisk stimulering øges ved at infusere noradrenalin i blodet. For det andet kan acetylcholin (efter atropin) ved en nikotinlignende virkning, der udøves i periferien, reproducere sympatiske virkninger, og at det gør det ved at forårsage frigivelse af noradrenalin fra butikken ved nerveenderne, da det ikke længere virker, når de sympatiske fibre er degenereret, eller hos dyret behandlet med reserpin. For det tredje synes kolinerge fibre at være til stede, uanset hvor de søges i sympatiske fibre.
disse observationer antyder straks en funktion for de kolinerge fibre, der er til stede i den sympatiske forsyning til organer som milten. De kolinerge fibre er sandsynligvis adrenerge i kraft, da acetylcholin, de udleder, vil virke på lageret af noradrenalin og befri noradrenalin fra det. Denne ide tjener til at forklare en observation, der tidligere blev foretaget af en af os (Burn, 1932) og illustreret i J. Physiol. (vol. 75, S.150). Der har hidtil ikke været nogen forklaring på det. Når den lumbale sympatiske kæde blev stimuleret under perfusion af en hunds bagben, forårsagede en stimulus på 3 sek. varighed et fald i arteriel modstand. Når den samme stimulus blev anvendt i 30 sek. hovedvirkningen var en stigning i arteriel resistens. Det så ud til, at vasodilatorfibre blev stimuleret i 3 sek., mens vasokonstriktorfibre blev stimuleret i 30 sek. Det kan nu antydes, at 3 sek. stimulering resulterede i en frigivelse af acetylcholin og et fald af arteriel resistens på grund af den direkte virkning af dette stof; 30 sek. stimulering resulterede i en mere langvarig frigivelse af acetylcholin, hvilket var nok til at befri noradrenalin fra butikken. Den sædvanlige opfattelse af adrenerge fibre er, at de er fibre, der direkte frigiver noradrenalin. Vi har nu en anden opfattelse, nemlig, at fibre, der frigiver acetylcholin, ved at gøre det kan udlede noradrenalin fra butikken.
de kolinerge fibre kan blokeres af for store mængder acetylcholin, som Br Lartcke (1935) først viste i de pilomotoriske muskler i kattens hale, og som vi har set i karene i kaninøret. Virkningen af blokeringsmidlerne cholin 2,6-ksylyleterbromid og af bretylium kan være ens. Disse stoffer blokerer sympatiske impulser fuldstændigt, men forhindrer ikke virkningen af tyramin. Faktisk 1 time. efter at have givet cholin 2,6-ksylyleterbromid eller bretylium, øges virkningen af tyramin. Cholin 2,6-ksylyleterbromid og bretylium, som blokerer ikke kun sympatisk stimulering, men også virkningen af acetylcholin til at producere sympatiske virkninger, synes velegnet fra deres struktur for at forhindre virkningen af sympatiske fibre i at frigive noradrenalin fra butikken.
på nuværende tidspunkt har vi intet andet end tip på butiksstedet, og vi nævner dem kun for at angive retninger, hvor yderligere forskning kan foretages. v. Euler (1956) har udtrykt den opfattelse, at noradrenalin, der er til stede i milten, sandsynligvis er inden for de fine afslutninger af nerverne, da der ikke er noget bevis for, at det er placeret uden for selve nervevævet. Han beregnede, at den tilstedeværende mængde ville være fra 3 til 30 mg./ g., selvom mængden i nerverne, før de når milten, er (i Oksen) omkring 15 liter./ g. hvis butikken er placeret som v. Euler foreslår, så skal de fine nerveterminaler være i stand til at optage noradrenalin fra det cirkulerende blod. Det faktum, at butikken forsvinder, når nerverne degenererer, er i overensstemmelse med den opfattelse, at butikken er inden for nerverne. På den anden side kan det faktum, at acetylcholin injiceret i miltarterien, frigive noradrenalin fra butikken, indikere, at butikken er uden for nerverne. Det kan tænkes, at butikken holdes i chromaffinceller, der er beskrevet af Nordenstam og Adams-Ray (1957) og bekræftet af Burch og Phillips (1958) i menneskelig hud og er blevet observeret ved udvaskning (se Burn and Rand, 1958a) i huden på kaninøret. De er også blevet observeret i kattens nictitating membran og i huden på kattens hale (Burn, Leach, Rand og Thompson, 1959). Disse celler forsvandt hos dyr behandlet med reserpin, og i nictiteringsmembranen forsvandt de også efter degeneration af de sympatiske fibre. Der kræves dog meget yderligere arbejde for at forbinde dem med butikken.
vores observationer rejser spørgsmål om de postganglioniske sympatiske fibre, selvom de ikke kan besvares på nuværende tidspunkt. Da beviserne for rent adrenerge fibre er meget stærke , synes der at være to mekanismer, hvormed noradrenalin frigives. Den første er ved simpel frigivelse fra de adrenerge fibre, og den anden ved virkningen af kolinerge fibre, der frigiver noradrenalin fra butikken. Disse mekanismer virker fundamentalt forskellige, og det er derfor overraskende, at de skal eksistere side om side; det er yderligere overraskende, at begge bør blokeres af cholin 2,6-ksylyleterbromid og af bretyllium.
et andet spørgsmål vedrører de kolinerge fibre. Frigør nogle af disse acetylcholin til at handle direkte, og andre frigør det for at frigøre noradrenalin fra en butik? Svedkirtlerne stimuleres ved frigivelse af acetylcholin, men de kolinerge fibre til muskelkarrene i hundens bagben kan helt sikkert vise sig at være fibre, hvis hovedfunktion er at frigive noradrenalin fra en butik, da der hos mange hunde ikke ses vasodilatoreffekter af stimulering, medmindre der tages særlige skridt (såsom brugen af eserin) for at afmaske dem.
en opfattelse, der kan forene observationerne, er, at sympatiske postganglioniske fibre, ligesom de andre perifere efferente fibre, oprindeligt var kolinerge. I løbet af evolutionen, med det formål at udvikle en adrenerg mekanisme, kom de til at innervere en butik af noradrenalin, måske til stede i chromaffinvæv, således at innerveringen i nogle henseender lignede binyrens medulla. I den videre udvikling blev fibrene modificeret således, at noradrenalin i chromaffinvævet blev udviklet i selve fiberen, idet de sande adrenerge fibre således blev dannet. Den blokerende virkning af bretylium kan dog indikere, at selv disse stadig har en slags kolinerge baggrund. Således kan postganglioniske fibre indeholde repræsentanter for de tre udviklingsstadier, hvor andelen varierer alt efter det innerverede væv og måske efter arten.