PDGFRA-associeret kronisk eosinofil leukæmi er forårsaget af mutationer i PDGFRA-genet. Denne tilstand opstår normalt som et resultat af genetiske omlejringer, der smelter en del af PDGFRA-genet sammen med en del af et andet gen. Sjældent findes ændringer i enkelt DNA-byggesten (punktmutationer) i PDGFRA-genet hos mennesker med denne tilstand. Genetiske omlejringer og punktmutationer, der påvirker pdgfra-genet, er somatiske mutationer, som er mutationer erhvervet i løbet af en persons levetid, der kun er til stede i visse celler. Den somatiske mutation forekommer oprindeligt i en enkelt celle, som fortsætter med at vokse og opdele og producerer en gruppe celler med den samme mutation (en klonal population).
den mest almindelige genetiske abnormitet i pdgfra-associeret kronisk eosinofil leukæmi skyldes en deletion af genetisk materiale fra kromosom 4, som samler en del af PDGFRA-genet og en del af FIP1L1-genet, hvilket skaber fip1l1-PDGFRA-fusionsgenet.
FIP1L1-genet giver instruktioner til et protein, der spiller en rolle i dannelsen af de genetiske tegninger til fremstilling af proteiner (messenger RNA eller mRNA).
PDGFRA-genet giver instruktioner til fremstilling af et receptorprotein, der findes i cellemembranen af visse celletyper. Receptorproteiner har specifikke steder, hvor visse andre proteiner, kaldet ligander, passer som nøgler i låse. Når liganden binder (binder), tændes PDGFRA-receptorproteinet (aktiveret), hvilket fører til aktivering af en række proteiner i flere signalveje. Disse signalveje styrer mange vigtige cellulære processer, såsom cellevækst og opdeling (proliferation) og celleoverlevelse.
fip1l1-PDGFRA-fusionsgenet (såvel som andre pdgfra-fusionsgener) giver instruktioner til fremstilling af et fusionsprotein, der har funktionen af det normale PDGFRA-protein. Fusionsproteinet kræver imidlertid ikke, at ligandbinding aktiveres. Tilsvarende kan punktmutationer i pdgfra-genet resultere i et pdgfra-protein, der aktiveres uden ligandbinding. Som følge heraf tændes signalvejene konstant (konstitutivt aktiveret), hvilket øger cellernes proliferation og overlevelse. Når FIP1L1-PDGFRA-fusionsgenmutation eller punktmutationer i PDGFRA-genet forekommer i blodcelleforløbere, kontrolleres væksten af eosinofiler (og lejlighedsvis andre blodlegemer, såsom neutrofiler og mastceller) dårligt, hvilket fører til pdgfra-associeret kronisk eosinofil leukæmi. Det er uklart, hvorfor eosinofiler fortrinsvis påvirkes af denne genetiske ændring.