patogenese af kronisk hyperglykæmi: fra reduktiv Stress til Oksidativ Stress

abstrakt

kronisk overernæring skaber kronisk hyperglykæmi, der gradvist kan inducere insulinresistens og nedsat insulinsekretion. Disse lidelser, hvis de ikke interveneres, vil i sidste ende blive efterfulgt af udseende af frank diabetes. Mekanismerne i denne kroniske patogene proces er komplekse, men er blevet foreslået at involvere produktion af reaktive iltarter (ROS) og oksidativ stress. I denne gennemgang fremhæver jeg bevis for, at reduktiv stress pålagt af overfluks af NADH gennem mitokondriel elektrontransportkæden er kilden til oksidativ stress, som er baseret på virksomheder, der mere NADH-genanvendelse af mitokondrielt kompleks i fører til mere elektronlækage og dermed mere ROS-produktion. De forhøjede niveauer af både NADH og ROS kan hæmme og inaktivere henholdsvis glyceraldehyd 3-phosphatdehydrogenase (GAPDH), hvilket resulterer i blokering af den glykolytiske vej og akkumulering af glycerol 3-phospat og dets tidligere metabolitter langs vejen. Denne ophobning initierer derefter alle de alternative glukosemetaboliske veje, såsom polyolvejen og de avancerede glykeringsveje, der ellers er mindre og ubetydelige under euglykæmiske tilstande. Det er vigtigt, at alle disse alternative veje fører til ROS-produktion, hvilket forværrer cellulær oksidativ stress. Derfor omfatter reduktiv stress efterfulgt af oksidativ stress en vigtig mekanisme for hyperglykæmi-induceret metabolisk syndrom.

1. Introduktion

type 2-diabetes er generelt en overernæringssygdom . Det er forårsaget af insulinresistens og nedsat insulinsekretion induceret gradvist og hovedsageligt af højt blodsukker i forbindelse med andre faktorer såsom fedme, aldring, genetisk disponering og fysisk inaktivitet . Vedvarende overernæring skaber et stabilt niveau af højt blodsukker , der er giftigt for makrovaskulære og mikrovaskulære systemer, en effekt kendt som glukotoksicitet . Mens oksidativ stress menes at bidrage til patogenesen af glukotoksicitet under udviklingen af diabetes og diabetiske komplikationer , har reduktiv stress på grund af overskydende NADH genereret af højt blodsukker tiltrukket mindre opmærksomhed. I denne gennemgang, ved at følge mekanismerne for NADH-produktion og genanvendelse, jeg fremhæver bevis for, at reduktiv stress efterfulgt af oksidativ stress omfatter de grundlæggende patogene mekanismer ved kronisk hyperglykæmi i udviklingen af diabetes og diabetiske komplikationer.

2. Euglykæmi

et normalt niveau af blodglukose under 100 mg/dL opretholdes tæt, reguleres og opnås ved hastigheden af glukoseoptagelse af alle væv og hastigheden af glukosesyntese i leveren og til en mindre størrelse af nyrerne . Cirka 75% af kroppens samlede glukose forbruges af insulinfølsomme væv inklusive hjernen, røde blodlegemer, leveren og tarmen, mens resten forbruges af insulinfølsomme væv inklusive muskler . Postprandialt stimulerer en hurtig stigning i blodglukoseindholdet insulinsekretion, hvilket resulterer i en midlertidig stigning i blodinsulinkoncentrationen kendt som hyperinsulinæmi. Stigningen i blodkoncentrationer af både glukose og insulin hæmmer koordinerende glukoseproduktion i leveren og letter glukoseoptagelse af insulinfølsomme væv . Derfor opretholdes euglykæmi strengt, hvilket ikke kun er meget afhængigt af korrekt insulinsekretion fra kurscellerne ved ernæringsstimulering, men også af insulinvirkning i leveren og perifere væv .

3. NADH og reduktiv Stress

elektroner fra aerob nedbrydning af glukose opbevares hovedsageligt i NADH til iltreduktion og ATP-produktion. Derfor er NADH en reducerende forbindelse, og en overdreven mængde af det kan forårsage reduktiv stress . Overproduktion af NADH eller mangel på NAD+ kan inducere akkumulering af NADH, hvilket fører til ubalance mellem NADH og NAD+ og skaber en tilstand kendt som pseudohypoksi . Dette er en tilstand, hvor ilt ikke effektivt kan forbruges. Dette ville forårsage metabolisk stress eller metabolisk syndrom, da det ofte forekommer i diabetes . Det skal bemærkes, at GSH-og NADPH-akkumulering , tæt knyttet til NADH-metabolisme, også kan inducere reduktiv stress . Da mitokondrielt kompleks I er det vigtigste middel, der er ansvarlig for NADH-genanvendelse, kan svækkelse af kompleks i-funktion således inducere NADH-ophobning og reduktiv stress, der kan være forbundet med inhibering af insulinfrigivelse af release af release-celler .

4. Hyperglykæmi, forhøjede niveauer af NADH og mitokondrie Elektrontryk

den glykolytiske vej nedbryder næsten 80% -90% af kroppens glukose, mens pentosefosfatvejen forbruger de resterende 10% -20% under fysiologisk tilstand . Under hyperglykæmisk tilstand vil mere glukose strømme gennem den glykolytiske vej, der producerer mere pyruvat og acetyl-CoA, hvilket fører til mere NADH-produktion. Da NADH er en elektronbærer, vil overskydende mængde af det forårsage et elektrontryk på mitokondrie elektrontransportkæden . Dette gælder især for hepatocytter og pancreaslirceller , idet glucokinase (geksokinase D) er et forsyningsdrevet ferment, og dette ferment hæmmes ikke af glucose-6-phosphat (G6P) . Derfor, jo mere glukose, jo mere produceret G6P, der vil blive opdelt gennem glykolyse og Krebs-cyklus, hvilket fører til mere NADH-produktion. Figur 1 viser de vigtigste konventionelle veje, der kan generere mere NADH, når glucokinase bruges til at phosphorylere glukose til nedbrydning af glukose i væv såsom bugspytkirtel og lever .

Figur 1

de konventionelle veje, der genererer NADH ved at nedbryde glukose via glykolyse og Krebs cyklus. De involverede i NADH/NAD+ genbrug er vist. DLDH står for dihydrolipoamiddehydrogenase og er komponenten i hvert givet kompleks, der faktisk gør NADH fra NAD+ .

5. NADH-pålagt Elektrontryk og mitokondriel Superilteproduktion

elektrontrykket induceret af overproduceret NADH vil lægge en tung byrde på mitokondrielt kompleks I, der er det største sted for NADH-genanvendelse (figur 2). Under denne betingelse vil kompleks jeg reagere inden for sin evne til at ilte mere NADH til NAD+ i et forsøg på at forbedre den pseudohypoksiske tilstand. En iboende karakter af NADH-strømning gennem kompleks i er , at der også vil blive lavet mere superkilte, når mere NADH iltes af kompleks i, da dette kompleks også er involveret i protonpumpning, hvilket fører til en proportional stigning i elektronlækage, der delvist reducerer ilt for at give superkilte . Dette scenario kan blive værre under pseudohypoksiske forhold , da mindre NAD+ er tilgængelig til transport af elektroner til ilt, hvilket efterlader mere ilt tilgængeligt til delvis reduktion af de lækkede elektroner fra kompleks i og kompleks III, hvor sidstnævnte også er involveret i protonpumpning . Det skal bemærkes, at kompleks II og dihydrolipoamiddehydrogenase også kunne producere superilte .

figur 2

NADH iltning ved kompleks I i elektrontransportkæden. Elektroner fra NADH transporteres via COK og cytokrom c til molekylært ilt. Denne proces involverer protonpumpning, der er tæt forbundet med produktion af superilte. ATP-syntese ved kompleks V drevet af protongradienten er også vist.

6. Superilte og Iltningsspænding

Superilte er forløberen for alle reaktive iltarter, der ved forhøjede niveauer kan forårsage iltningsspænding . Som det er blevet fastslået, kan superkilte omdannes til brintoverilte ved superkilte dismutase; brintoverilte kan derefter omdannes til dannelse af hydroksyl radikal af metalioner . I mellemtiden kan superilte også reagere med salpetersyre for at producere peroksynitrit (ONOO−) . Alle disse reaktive arter kan forårsage iltning af proteiner, lipider og DNA . Derfor er en oksidativ stresstilstand fuldt udviklet på grund af et højt niveau af NADH, der opnår overgangen fra reduktiv stress til oksidativ stress . Derfor er reduktiv stress ikke det modsatte af oksidativ stress; det fører faktisk til oksidativ stress .

7. Inhibering af glyceraldehyd-3-phosphatdehydrogenase og alternative Glucosemetabolske veje

som det er blevet diskuteret ovenfor, kan et overforsyning af NADH føre til overproduktion af mitokondrielt superilte og andre former for ROS. Disse ROS kan derefter forringe aktiviteten af glyceraldehyd 3-phosphatdehydrogenase (GAPDH), der er meget følsom over for oksidative modifikationer på grund af en rødoksfølsom cysteinrest i dets aktive center . Derudover ville højt niveau af NADH også hæmme GAPDH-aktivitet . Sådanne svækkelser vil kollektivt nedsætte effektiviteten af glukosemetabolismen via glykolyse og Krebs-cyklus, hvilket inducerer akkumulering af glyceraldehyd 3-phosphat (G3P). Derfor skal alle mellemprodukterne ovenfor og inklusive G3P bortskaffes af veje, der forgrener sig fra de glykolytiske veje (figur 3) .

figur 3

de afgreningsveje, der aktiveres for at bortskaffe overskydende glukose, når glyceraldehyd 3-phosphatdehydrogenase (GAPDH) inaktiveres af ROS. Disse fem alternative veje, ud over elektrontransportkæden vist i figur 2, er knyttet til ROS-produktion, hvilket yderligere forværrer oksidativ stress. Indsat viser polyolvejen. Veje i det grå område ville ikke længere effektivt nedbryde glukose, når GAPDH inaktiveres ved posttranslationelle ændringer.

8. Forgreningsveje og Oksidativ Stress

der har været fem veje, der kan forgrene sig fra den glykolytiske vej under kroniske hyperglykæmiske tilstande (figur 3). Disse veje er mindre og ubetydelige i glukosemetabolismen under normoglykæmiske tilstande, men kan blive vigtige veje til at strømme højt niveau glukose. Som det vil blive diskuteret nedenfor, har alle de fem veje været forbundet med ROS-produktion, oksidativ stress og patogenesen af diabetes og diabetiske komplikationer .

8.1. Polyolvejen

når blodsukkerniveauet er højt, ændres cellulære metaboliske veje, hvilket normalt fører til skadelige virkninger . En hovedvej , der aktiveres som reaktion på hyperglykæmi, er polyolvejen, hvor glukose reduceres med aldosereduktase til dannelse af sorbitol, og den dannede sorbitol omdannes derefter til fructose af sorbitoldehydrogenase. Denne vej, som vist i figur 3 (indsat), konverterer NADPH til NADH ved hjælp af totrinsreaktioner og fører til ubalance mellem NADH og NAD+. Da forholdet mellem NAD+ / NADH falder på grund af en stigning i NADH-indhold, kan reduktiv stress opstå. Da aldosereduktase har en meget høj Km for glukose , kan den kun aktiveres af et højt niveau af glukose. Derfor kan dette også betragtes som et forsyningsdrevet . Under hyperglykæmiske tilstande er polyolvejen estimeret til at udnytte mere end 30% af kroppens glukose . Derfor kan denne vej også bidrage væsentligt til reduktiv stress og har været anset for at spille en vigtig rolle i patogenesen af diabetiske komplikationer .

derudover forbruges NADPH i den første reaktion af polyolvejen (figur 3-indsats), og når NADPH-niveauet går lavere, gør det også reduceret form for glutathion (GSH). Dette skyldes, at glutathionreduktase har brug for NADPH for at regenerere GSH fra GSSG (iltet form af glutathion) . Da GSH-niveauet går lavere, kan cellulær antioksidantkapacitet kompromitteres, hvilket resulterer i forhøjede niveauer af reaktive iltarter, der kan angribe makromolekyler og inducere oksidativ skade . Derfor er polyolvejen også en kilde til oksidativ stress . Det skal også påpeges, at aktivering af polyolvejen til gengæld yderligere vil reducere glukoseforbruget ved den glykolytiske vej, da sorbitoldehydrogenase konkurrerer med GAPDH om NAD+ . Desuden kan et sænket niveau af NADPH føre til et fald i produktionen af salpetersyre, hvilket letter vasokonstriktion og blodpladeaggregering .

8.2. Geksosaminvejen

denne vej forgrener sig fra fructose 6-phosphat i den glykolytiske vej. Fruktose 6-phosphat er substratet af glutamin-fructose 6-p amidotransferase (GFAT), som er hastighedsbegrænsende for denne vej. GFAT fremstiller glucosamin 6-P fra fructose 6-P, og førstnævnte omdannes yderligere til UDP-N-acetylglucosamin, som er substratet for specifik o-GlcNAc-transferase, der katalyserer posttranslationelle modifikationer af proteiner via O-GlcNAc på serin-og threoninrester . Øget glukosestrøm gennem denne vej har vist sig at være involveret i ROS-generation og oksidativ stress og har været impliceret i diabetiske komplikationer .

8.3. Proteinkinase C-Aktiveringsvejen

Fructose 1:6-bisphosphat kan nedbrydes til dannelse af dihydroksyacetonphosphat og glyceraldehyd-3-phosphat, hvor førstnævnte let isomeriseres til glyceraldehyd-3-phosphat under virkningen af triosefosfat-isomerase. Akkumulering af glyceraldehyd 3-phosphat kan øge syntesen af diacylglycerol, der er en aktivator af proteinkinase C (PKC). PKC-aktivering er kendt for at være involveret i at hæve indholdet af TGF-1, endothelin-1, NF-B og vaskulær endotelvækstfaktor og er også kendt for at inducere ROS-produktion ved hjælp af NADPH-oksidase, der katalyserer en elektronreduktion af molekylært ilt til dannelse af superilte . Det er derfor vigtigt at bemærke, at det ikke er muligt at foretage en undersøgelse af, om det er muligt at foretage en undersøgelse af, om det er nødvendigt at foretage en undersøgelse af, om det er nødvendigt at foretage en undersøgelse af, om det er muligt at foretage en undersøgelse af, om det er nødvendigt at foretage en undersøgelse af, om det er nødvendigt at foretage en undersøgelse af, om det er muligt at foretage en undersøgelse af, om det er nødvendigt at foretage en undersøgelse af, om det er muligt at foretage en undersøgelse af, om det er nødvendigt at foretage en undersøgelse . PKC-aktivering kan også inducere insulinresistens ved at hæmme Akt-afhængig nitrogensyntasefunktion .

8.4. Advanced Glycation End Products (AGEs)

ud over polyolvejen er denne vej også blevet anset for at være en vigtig mekanisme for oksidativ stress under hyperglykæmisk tilstand . Højt niveau af glucose kan inducere dannelse af methylglyoksal fra glyceraldehyd 3-phosphat, når GAPDH-funktionen er nedsat. Det er muligt at ændre proteiner via glycering af aminogrupper på proteiner . Et af de vigtigste produkter er glyceret hæmoglobin (HbA1c), der er blevet brugt som biomarkør for diabetes . Derfor kan denne ikke-syntetiske proces i høj grad forringe proteinfunktionen. Desuden er denne glycationsvej kendt for at frigøre ROS og opregulere ekspressionen af celleoverfladereceptor i aldre, hvilket fører til aktivering af NF-B-signalvejen og kronisk betændelse .

8.5. Glyceraldehyd-Autoksideringsvejen

denne vej forgrener sig også fra glyceraldehyd-3-phosphat i den glykolytiske vej. Glyceraldehyd 3-phosphat er dannet af fructose 1:6-bisphospat af aldose. Under visse betingelser kan glyceraldehyd 3-phosphat undergå autoksidering, en proces, der kan generere brintoverilte og karrus-ketoaldehyder i diabetes mellitus .

9. Stress, Diabetes og diabetiske komplikationer

som beskrevet ovenfor kan alle kilder til ROS og iltningsspænding spores tilbage til højt blodsukker og NADH-overproduktion. Derfor vil kronisk hyperglykæmi uundgåeligt forårsage kronisk reduktiv stress, der fører til oksidativ stress. Da ROS-produktion er et fælles træk ved de ovenfor beskrevne veje, spiller kronisk oksidativ stress bestemt en central rolle i udviklingen af diabetes og diabetiske komplikationer . Faktisk er det blevet rapporteret , at ROS kan inducere insulinresistens , forringe insulinsyntese og forringe beta-celleinsulinsekretion . Desuden har biomarkører for iltning vist sig at være øget hos personer , der udviser insulinresistens eller nedsat insulinsekretion, hvilket indikerer en positiv sammenhæng mellem iltning og insulinresistens og nedsat insulinsekretion. Desuden har adskillige undersøgelser også fastslået, at ROS er involveret i etiologien af diabetiske komplikationer, herunder retinopati, neuropati, kardiomyopati og nefropati . I betragtning af at oksidativ stress stammer fra NADH-pålagt reduktiv stress , kan dæmpende hyperglykæmi-udløst reduktiv stress give potentielle terapeutiske tilgange til forebyggelse af udvikling af diabetes og diabetiske komplikationer.

10. Konklusion

vedvarende højt blodsukker er meget giftigt . Det inducerer ikke kun insulinresistens, men forringer også insulinsekretionen af pancreasceller . Over tid vil hyperglykæmi producere skadelige virkninger på makrovaskulære og mikrovaskulære systemer . Figur 4 opsummerer skematisk de veje, der er diskuteret i denne gennemgang, og deres patogene roller i kronisk hyperglykæmi via NADH, ROS og oksidativ stress. Da hyperglykæmi resulterer i overdreven produktion af acetyl-CoA, der føder ind i Krebs-cyklussen, hvilket gør overskydende NADH, er mitokondriel elektrontransportkæde således under kraftigt elektrontryk . Derfor vil iltning af den overproducerede NADH af mitokondrier uundgåeligt føre til produktion af mere superkilte og dermed mere ROS , som igen kan angribe og inaktivere GAPDH. Dette ville udløse akkumulering af glycolytiske metabolitter opstrøms for glyceraldehyd 3-phosphat og aktivere de alternative glukosedistributionsveje, som alle er knyttet til ROS-produktion og dermed øge størrelsen af iltningsspænding . Derfor kan reduktiv stress efterfulgt af oksidativ stress tjene som den vigtigste mekanisme for glukotoksicitet under kroniske hyperglykæmiske tilstande. En stigning i NADH-iltning af mitokondrier uden en ledsagende stigning i ROS-produktionen kan være en potentiel terapeutisk tilgang til diabetes og diabetiske komplikationer.

figur 4

hyperglykæmi inducerer overproduktion af NADH og mitokondrie ROS, der hæmmer GAPDH-aktivitet. Denne hæmning aktiverer derefter de alternative glukosemetaboliske veje, som yderligere producerer ROS involveret i glukotoksicitet, der er ansvarlig for udviklingen af diabetes og diabetiske komplikationer. OSV: elektrontransportkæde.

interessekonflikt

forfatteren erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt med hensyn til offentliggørelsen af dette papir.

anerkendelse

Liang-Jun Yan støttes delvist af et tilskud fra National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS079792).